直到20世纪初，人类的预期寿命还不到50岁，而且在当时感染往往是致命的。人类的平均寿命长到让心血管疾病经常发生，抗生素使得感染后生存下来成为常态也都仅仅是过去100年的事。另外，过去50年间开发出了用于评估心肌损伤的精密技术。因此，直到过去几十年间才认识到急性感染与心肌梗死之间的关联也就不足为奇了。我们将总结证明急性细菌性和病毒性感染与近期、中期和远期心肌梗死风险增加存在关联的证据，然后我们将讨论可能解释这种关联的机制。
与急性感染相关的近期心肌梗死风险
20世纪早期首次认识到流感流行期间心血管疾病导致的超额死亡率，但流感和其他感染与心肌梗死的具体关联直到几十年后才被确定1。目前已经描述了与流感、肺炎、急性支气管炎和其他胸部感染相关的近期心肌梗死风险增加2-5。最近的一项研究表明，在实验室证实流感病毒、呼吸道合胞病毒或其他呼吸道病毒感染后的1周内，心肌梗死的风险增加，分别达到感染发生之前或之后1年期间心肌梗死风险的6倍、4倍和3倍5。
在一项回顾性病例系列研究6中，以及随后在一项前瞻性研究7中，Musher（本综述文章的作者之一）及其同事发现，在因肺炎球菌肺炎住院的患者中，心肌梗死发生率为7%～8%。在流感嗜血杆菌肺炎患者和任何原因引起的肺炎患者中均证实肺炎与心肌梗死之间存在关联8-12。与肺炎相关的心肌梗死风险在感染发生时达到峰值，并与疾病的严重程度成正比9,11,12。在美国退伍军人中进行的一项自身对照病例系列研究表明，在因急性细菌性肺炎住院后的15天内，心肌梗死风险显著增加，达到感染发生之前或之后1年中任何15天期间心肌梗死风险的48倍8。另外，目前也已经描述了与泌尿道感染2和菌血症13相关的近期心肌梗死风险增加。
急性感染后的远期心肌梗死风险
急性感染与心肌梗死风险增加之间的关联不仅限于感染后短期内。在轻度呼吸道感染或泌尿道感染患者中，心肌梗死风险在感染消退后的几个月内恢复至基线。在肺炎患者中，风险也随着时间的推移而降低，但直至感染后10年仍超过基线风险（图1）12,16。菌血症或脓毒症后的心肌梗死风险也在急性感染后的几年间缓慢下降13,16-18。感染较严重时，近期和远期心肌梗死风险的增加较显著12,18。
图1. 急性感染发生后心血管风险的时间模式
呼吸道感染发生后的心血管事件风险是无感染时的数倍。心血管事件的风险与感染严重程度成正比。在上呼吸道感染后数周内，风险恢复至基线水平。然而，重度感染（例如肺炎）后，风险恢复至基线水平所需的时间较长。数据为Smeeth等2、Kwong等5、Corrales-Medina等12、Warren-Gash等14和Warren-Gash等15研究的汇总数据。
潜在机制
急性感染与心肌梗死风险之间所存在关联的强度和时间模式提示两者有因果关系。由于已经证实心肌梗死风险与多种病原体（病毒和细菌）和感染部位存在关联，并且当感染较严重时，关联较强，并且持续时间较长，因此，感染和宿主对感染的应答可能是这一因果关系中的主要决定因素。
1型心肌梗死的定义为由与动脉粥样硬化斑块破裂和之上血栓形成相关的急性冠状动脉闭塞所引起的心肌缺血19。动脉粥样硬化斑块含有炎性细胞，而体内其他部位的感染会产生循环炎性细胞因子，例如白细胞介素1、6和8以及肿瘤坏死因子α，这些细胞因子能够激活动脉粥样硬化斑块中的炎性细胞（图2）22。动物研究23和人体尸检研究24已经表明，在感染性刺激后，粥样斑块中的炎性活动会增加。活化的斑块内炎性细胞会上调宿主应答蛋白，包括金属蛋白酶和肽酶，并且促进氧化爆发，这些均会导致斑块不稳定（图3A）19。
图2. 急性感染心脏受累时的特征
图中显示的是心肌梗死发生前，早期感染期间的易损斑块（薄帽纤维粥样瘤）。脂质已经积聚在冠状动脉壁中，内弹性膜变薄，内膜和平滑肌细胞破裂，纤维蛋白沉积。还存在泡沫状巨噬细胞、T淋巴细胞、金属蛋白酶、肽酶和中性粒细胞胞外诱捕网。管腔中存在炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）以及白细胞介素1、6和8，这些细胞因子由身体其他部位的脓毒症产生20。
图3. 急性感染心脏受累的机制
图A显示粥样斑块破裂，即1型心肌梗死的机制。由于感染发生后出现炎症，因此薄帽粥样瘤破裂，向管腔内释放炎性细胞和纤维蛋白。在存在循环促凝血因子和活化血小板的情况下，上述释放导致血小板、纤维蛋白和中性粒细胞立即积聚，红细胞被捕获，这些都会导致冠状动脉急性闭塞。图B显示了需氧量增加性心肌缺血（demand ischemia）的过程，即2型心肌梗死的机制。急性感染会导致白细胞介素-1、TNF-α和儿茶酚胺释放，这些物质会增加核心体温、需氧量和心率。由于充盈时间缩短，因此冠状动脉灌注减少。细胞因子也起到抑制心排血量的作用。这些因素共同造成需氧量和供氧量的不匹配，导致需氧量增加性心肌缺血。
与急性感染相关的促血栓形成、促凝血状态进一步增加了斑块破裂部位的冠状动脉血栓形成风险25,26。导致冠状动脉血栓形成的因素包括斑块内和循环中性粒细胞产生中性粒细胞胞外诱捕网、血小板活性增加、促凝血因子（例如组织因子）生成增加、纤维蛋白溶解功能受损以及内皮的抗凝血功能受损25,27。流感病毒和其他呼吸道病毒感染后，与血小板活化和心肌梗死风险相关的基因发生表达26。与未并发心肌梗死的肺炎患者相比，并发心肌梗死的肺炎患者的血小板活化和血栓素合成水平显著较高28。全身和斑块内炎性活动增加、高凝状态以及血小板和内皮功能障碍持续至急性感染临床消退之后23,29-31。
当心肌细胞的代谢需求超过血液对细胞的供氧能力时，发生2型心肌梗死，这种现象通常被称为“需氧量增加性心肌缺血”（demand ischemia）（图3B）。炎症和发热会增加外周组织和器官的代谢需求。其造成的心率加快会缩短心脏舒张期的充盈时间，从而减少主要发生于心动周期中舒张期的冠状动脉灌注32。在老年人中，慢性斑块造成的冠状动脉狭窄和毒素介导的血管收缩均可能加重心脏代谢不匹配33。如果肺炎是致病感染（inciting infection），由于通气-灌注缺陷，血氧水平可能下降，从而进一步减少心肌供氧。如果发生感染性休克，会对冠状动脉供血有显著的不良影响。大多数急性感染研究未区分1型和2型心肌梗死，但感染后短期内发生的感染相关性心肌梗死事件仅有一小部分是由需氧量增加性心肌缺血导致，而这一时期后的心肌梗死并非由需氧量增加性心肌缺血导致。
动物研究已经提示，可能存在感染对心脏功能造成不良影响的第三个可能机制。实验诱导的肺炎球菌血症可引起心脏病变，这种心脏病变的特征包括心肌细胞的空泡化和丧失，而无炎性细胞积聚；这些变化与肌钙蛋白水平升高、心律失常和心电图异常相关（图4）21。在死于肺炎球菌肺炎的9例患者中，有2例在尸检时观察到了类似的变化21。在感染流感病毒的小鼠中，心脏病变以心肌破裂为特征34，而不是以炎症为特征，在对死于流感的一些患者进行的尸检中，描述了类似的病变35。心肌损伤病灶未累及冠状动脉，但在存在心肌梗死的情况下，病灶会加重心肌损伤，并且可能引起心律失常以及新发心力衰竭或心力衰竭恶化，而这些事件在肺炎患者中有大量记录7,9,36,37。最后，细胞因子风暴具有广泛的效应（包括抑制线粒体对氧的利用），它会导致脓毒症患者发生急性心力衰竭，甚至发生于无心脏危险因素或冠状动脉异常的年轻人38。
图4. 急性感染中心脏受累后的特征
图中显示的是肺炎球菌肺炎直接心肌受累的一个例子。在接受了抗生素治疗，但仍死于肺炎球菌肺炎的1例患者的心脏内，心肌细胞破裂，中性粒细胞浸润相对很少21。此外，在实验诱导的感染中，在无治疗的情况下，存在肺炎链球菌的微菌落21。
疫苗接种
对5项随机试验的荟萃分析表明，与未接种流感疫苗的成人相比，在接种流感疫苗的成人中，复合心血管事件的风险低36%39。而仅对已知患冠心病的人进行分析时，获益甚至更大。相比之下，关于接种肺炎球菌疫苗对心血管风险的效应，来自随机试验的数据有限。对2000年后发表的8项观察性研究进行的荟萃分析表明，接种肺炎球菌多糖疫苗的≥65岁患者与未接种疫苗的患者相比，前者的心肌梗死风险低17%40。接种疫苗未能产生更明显效应可能反映出最近数十年来肺炎球菌肺炎患病率的下降41。
总结
如果医师谨记急性感染期间和之后的心肌梗死风险增加，并且不将肌钙蛋白水平升高视为“肌钙蛋白渗漏”（troponin leak）而忽视，那么医师可能能够影响感染后的心肌梗死风险。有他汀类药物和阿司匹林临床适应证的急性感染患者应继续接受这些药物治疗（如果患者已经在接受这些药物治疗），或者如果无禁忌证，可能应该开始接受这些药物治疗。
未来发展方向
他汀类药物和血小板活化抑制药物是否对所有急性感染患者（即使是无这些药物的已知临床适应证的患者）有益仍然是一个值得进行临床研究的问题。观察性研究已经表明，与未接受糖皮质激素和血管紧张素阻滞剂治疗的患者相比，接受这些药物治疗的患者发生肺炎后心肌梗死的风险较低42,43。在因肺炎住院治疗的患者中，心肌梗死的风险为7%～8%，这为通过前瞻性试验检测这些药物预防或缓解心肌梗死的作用提供了支持。同样，在根据较高的弗雷明汉风险评分（Framingham risk score）或重度感染确定的高危患者中，即使无特定适应证，也可对他汀类药物和其他抗炎药的应用进行研究。还可以在任何原因导致的重度脓毒症患者中对这些预防措施的应用进行研究。
最后，急性感染后其他心血管事件（例如心力衰竭、心律失常和卒中）的风险也会增加，因此需要确定这些关联的机制。这一点对于心力衰竭尤其重要，因为肺炎之后的心力衰竭恶化风险甚至高于心肌梗死风险。如果能够综合理解急性感染和心血管系统之间的相互作用，将有助于降低急性感染后的心肌梗死和其他心血管事件风险。
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
No potential conflict of interest relevant to this article was reported.
We thank Dr. Glenn Levine for his thoughtful comments on an earlier version of the manuscript.
译者：时境迁，职业翻译
校对：侯海燕，NEJM医学前沿
Daniel M. Musher, M.D., Michael S. Abers, M.D., and Vicente F. Corrales-Medina, M.D.
From the Michael E. DeBakey Veterans Affairs Medical Center and Baylor College of Medicine, Houston (D.M.M.); National Institute of Allergy and Infectious Diseases, National Institutes of Health, Bethesda, MD (M.S.A.); and the Ottawa Hospital Research Institute and University of Ottawa, Ottawa (V.F.C.-M.). Address reprint requests to Dr. Musher at Infectious Disease Section, Rm. 4B-370, Veterans Affairs Medical Center, 2002 Holcombe Blvd., Houston, TX 77030, or at daniel.musher@va.gov.
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