众所周知，细胞在细胞死亡或凋亡期间，会向细胞外环境释放出充满液体的囊（囊泡），但人们越来越多地认识到健康细胞在发挥正常功能的过程中也可能释放出囊泡。由健康细胞释放的囊泡具有多种名称（例如核外粒体[ectosome]、微粒[microparticle]、微泡[microvesicle]、外排体[exosome]和癌小体[oncosome]），术语“细胞外囊泡”通常被用作分泌囊泡的总称1。细胞外囊泡见于循环系统中，含有细胞来源的生命分子（例如RNA、蛋白质和代谢物）。细胞外囊泡参与细胞间的分子运输，因此对生理功能有影响，可作为疾病的生物标志物（见视频）。然而，重要的局限性（包括实践中难以测定循环中低浓度的细胞外囊泡，难以鉴定细胞外囊泡的组织来源，难以确定哪种分子货物[molecular cargo]最相关）限制了对细胞外囊泡在体内作用的研究热情。本文的目的包括提供对细胞外囊泡的简要介绍（特别关注转化和临床研究），以突显一些提示细胞外囊泡在人类疾病中有潜在作用的新证据。考虑到这一领域工作的爆发式发展，很难涵盖细胞外囊泡在功能上可能相关的所有疾病。因此，读者可以参考该领域中不断扩展的文献以获得更多详细信息2,3。
什么是细胞外囊泡
细胞外囊泡是从组织中排出，由膜包绕的细胞器，其内含有不同类型的分子货物（例如RNA、蛋白质和代谢物）。细胞外囊泡的经典二分法依据的是囊泡大小和生物发生。例如，外排体定义为直径＜150 nm，而核外粒体或微粒（微泡）定义为直径≤1,000 nm。关于细胞外囊泡的形成，外排体被描述为由多泡体和多种细胞产生。虽然现有文献依据的定义是基于大小，但最近的专家共识已经认识到，对于不同大小的细胞外囊泡，了解其生物发生和分子内容物差异可能很有意义4。目前，细胞外囊泡生物发生的机制和迫使它们被释放的细胞内信号传导途径是正在研究的领域，超出了本综述的范围。我们注意到许多研究专注于外排体；在本综述中，我们提到的“细胞外囊泡”指所有循环细胞外囊泡，并提醒需要进一步研究它们的物理和生化特性。
生理功能和疾病的生物标志物
在正常循环中，虽然大多数细胞被认为能够释放细胞外囊泡，但大量细胞外囊泡可能来自血小板或巨核细胞1。因此，除了血液之外，细胞外囊泡还存在于多种体液（例如乳汁、唾液、尿液和脑脊液）中。在内容物方面，细胞外囊泡含有蛋白质、代谢物（包括脂质）及可反映细胞来源和功能的核酸（例如RNA）（图1）。
图1. 细胞外囊泡的大小和内容物
对细胞外囊泡的经典描述依据的是囊泡大小，外排体定义为直径＜150 nm，更大的囊泡（微泡，包括核外粒体、微粒和癌小体）直径可达1,000 nm。微泡可能含有内吞的标志物，这些标志物能够将它们与具有内膜的其他细胞器（例如自噬体[autophagic body]或多层溶酶体[multilamellar lysosome]）区分开，尽管已知这些标志物存在重叠。外排体的形成模式具有特有的内体途径，外排体可能含有与上述途径相关的蛋白质标志物。通过质膜脱落形成的细胞外囊泡可能含有整合素（integrin）和P-选择素（P-selectin）等标志物。细胞外囊泡可能含有多种蛋白质、脂质和核酸，这些物质可能是来源细胞所特有，因此可反映其细胞来源。它们还可能含有多种小的非编码RNA，例如微RNA、piwi交互作用RNA（piwi-interacting RNA）和小核仁RNA（small nucleolar RNA）。然而，各种大小和来源的细胞外囊泡中的内容物存在大量重叠。MHC表示主要组织相容性复合体，piwi表示P元件诱导的wimpy睾丸（P-element–induced wimpy testis）；RNA名称包括环状（circ）、长非编码（lnc）、信使(m)和微(mi)RNA。
细胞外囊泡释放到循环中的功能意义（以及导致释放和代谢的细胞机制）仍在继续研究中。细胞外囊泡可通过蛋白质和RNA的转移在细胞间通讯中起作用，对诸如免疫功能5和炎症6等全身过程以及许多疾病和器官特异性过程具有相关的作用。鉴于它们在细胞间信号传导和细胞间通讯中的重要性，人们越来越关注它们作为非侵入性生物标志物，用于疾病检测和判断预后的潜在作用。然而，如下所述，几个关键局限性已经削弱了它们被广泛应用于临床领域的热情。提醒过局限性之后，我们接下来关注选定的一系列疾病（本文未能详尽列出所有疾病），细胞外囊泡已被建议作为这些疾病的功能性生物标志物（图2）。
图2. 细胞外囊泡在各种疾病的诊断和预后中可能发挥的作用
细胞外囊泡含有部分重叠的内容物及共享的通讯和功能机制。对肿瘤、心脏代谢疾病、神经系统疾病和感染等多种疾病的研究支持细胞外囊泡的功能和潜在治疗作用。这些研究的结果提示，细胞外囊泡可用作疾病进展或治疗反应的生物标志物。
癌症
细胞外囊泡及其内容物作为肿瘤发生、肿瘤转移和化疗耐药的潜在促发因素所发挥的作用是一个快速发展的癌症生物学研究领域。细胞外囊泡可以通过囊泡内批量运输（bulk transport）或主动外排机制将化疗药从癌细胞中排出7,8，并且还可能表达使生物制剂偏离恶性细胞的分子（例如乳腺癌中的人表皮生长因子受体-2 [HER2]9）。在卵巢癌中，由细胞外囊泡介导的基质组织和癌细胞之间的相互作用可以转移微RNA 21，这可以增强对化疗的耐药性10。细胞外囊泡含有参与上皮-间质转化11或转移靶组织准备12的分子，它们可能通过这一方式在转移中发挥作用。此外，对乳腺癌来源的外排体所做的研究提示，它们含有微RNA介导基因沉默所需的蛋白质，并可能转化非恶性细胞13。最后，携带来自癌细胞抗原的细胞外囊泡可能源自亲代癌细胞，基于这一前提，研究者从急性髓系白血病患者的血浆中分离出细胞外囊泡，以评估这些囊泡能否改变在免疫细胞功能中起重要作用的分子的表达14。这些研究结果提示，细胞外囊泡参与致癌作用和治疗反应的不同阶段，并且还提示，它们可能在癌症的特定方面发挥作用。
纳入人类参与者的研究已经开始阐明细胞外囊泡在癌症诊断、预后和治疗中的作用。在卵巢癌中，可能源自肿瘤组织（根据细胞表面标志物）的循环细胞外囊泡的量与癌症分期成比例，并且大于健康对照中的量15。此外，作为各种癌症（包括肝胆系统、乳腺、肺、胃肠道、皮肤[黑色素瘤]、前列腺和鼻咽癌症）的诊断或预后策略的一部分，已经对细胞外囊泡及其货物（cargo）进行了研究16-26。研究的重点是发现与每种癌症相关的、多种生物液体中细胞外囊泡内的生物标志物，包括与结直肠癌相关的循环血液中的蛋白质27、与前列腺癌相关的尿液微RNA、与膀胱癌相关的蛋白质29以及与脑癌相关的脑脊液中的微RNA谱30。细胞外囊泡中的特定分子也与诊断和分期有关（例如食管癌的微RNA 21 31）。
鉴于细胞外囊泡具有影响癌症发展的病理生理过程的潜力，目前研究人员越来越多地将其作为癌症新治疗模式的一部分进行研究32。正在进行的专门研究包括使用细胞外囊泡来介导抗癌免疫33以及用作小分子递送载体34。在将这些用途应用于临床实践之前，需要对细胞外囊泡的特异性和脱靶效应进行进一步的基础和临床研究。
心脏代谢疾病
细胞外囊泡在心血管和代谢疾病中的作用与其在癌症中的作用具有共同特征，新证据表明心脏中不同细胞类型之间存在由细胞外囊泡介导的串流（图2）。例如，血管紧张素Ⅱ引起心脏成纤维细胞释放细胞外囊泡，这可通过改变心肌细胞中的基因表达来加重心脏肥大35。此外，在小鼠中，巨噬细胞源性细胞外囊泡中含有的微RNA 155可减少成纤维细胞增殖并加重炎症36，这提示非心肌细胞之间由细胞外囊泡介导的串流可能影响心脏结构。实际上，转化研究已经证实了这样的概念，即从扩张型心肌病患者获得的循环细胞外囊泡可以将病理分子表型转移到培养的心肌细胞37，这类似于在癌症中观察到的现象。
在人类某些类型的心血管疾病（例如心力衰竭38）中，循环中细胞外囊泡的数量可能增加。大多数正在进行的大型队列研究都集中在代谢物、蛋白质和全血浆转录分析，而分离细胞外囊泡以定量这些生物标志物是一个较新的领域。血浆中循环外排体的浓度与心肌肌钙蛋白循环水平成正比，并在冠状动脉旁路手术后24～48小时增加39。循环微粒数量与心血管疾病危险因素40和远期心脏预后相关（对于内皮来源的微粒41）。对心脏移植受者循环细胞外囊泡的蛋白质研究提示，少数几种蛋白质（其中一些参与免疫途径）的存在可以识别有急性同种异体移植排斥的患者42。此外，在对心肌梗死后有心力衰竭和无心力衰竭的患者进行的一项病例对照研究中，可预测心力衰竭和左心室重塑的几种微RNA在循环细胞外囊泡中富集43。
对细胞外囊泡内蛋白质表达所做的研究也揭示了几种与急性冠状动脉疾病相关的蛋白质，包括一种免疫球蛋白受体、胱抑素C和补体44。在心肌梗死小鼠中，将源自心脏祖细胞的细胞外囊泡注射到梗死周围区域限制了重塑，类似于注射祖细胞后的结果。细胞外囊泡的益处可能源于对心肌细胞存活和心肌纤维化发挥的作用45,46。
与心血管疾病类似，心脏代谢疾病（例如肥胖症）的特征也是循环微粒数量增加47。小鼠模型的最新研究表明，来自脂肪组织的细胞外囊泡可以采用依赖于非编码RNA的方式调节肝脏基因表达48，这提示在代谢疾病中，远距离发挥作用的细胞外囊泡有潜在的致病作用。该领域的许多临床数据仍然相互关联，但提示糖尿病、肥胖和心血管疾病之间有重要联系。例如，糖尿病患者细胞外囊泡中微RNA货物的变化（例如内皮细胞来源的微粒中微RNA 126和26a数量的减少）可能与心血管疾病相关49，这可能将这两种疾病联系到一起。反过来，针对血糖异常的治疗可以改变循环细胞外囊泡。在对接受过减肥手术的患者进行的一项小型研究50中，术后胰岛素抵抗的转变伴随着细胞外囊泡中与胰岛素信号传导有关的微RNA的变化。虽然还需要大量工作才能将基于动物的早期研究结果转化用于人类，但这些初步研究结果提示，细胞外囊泡可作为心血管和心脏代谢疾病的功能性生物标志物。
神经系统疾病
随着癌症、心血管疾病和神经系统疾病方面类似主题的出现，研究者对研究细胞外囊泡在神经退行性疾病、创伤和卒中中的潜在作用非常感兴趣。在颅脑损伤模型中，来自小胶质细胞的细胞外囊泡中的微RNA 124数量增加与损伤后炎症减轻和再生改善相关51。类似地，在卒中模型中，来自基质细胞的细胞外囊泡中包含的微RNA 133b可能参与神经结构的改善52。如在癌症和心血管疾病患者中观察到的那样，细胞外囊泡可能参与病变组织和健康组织之间表型转移的观点，也可能适用于神经认知疾病（例如路易体痴呆[Lewy body dementia]53）。
新研究提示细胞外囊泡货物在神经认知疾病中起一定作用。与脑脊液中的细胞外囊泡相关的磷酸化tau蛋白出现在阿尔茨海默病的早期54，并且含有tau的细胞外囊泡的分泌在阿尔茨海默病的发病机制中可能起重要作用55。在来自血浆的细胞外囊泡中，可见直接参与突触生理功能的关键蛋白表达改变，改变与阿尔茨海默病成人患者的认知功能障碍成正比56，并且在做出临床诊断前数年，循环血液中的特定细胞外囊泡蛋白质含量可能表明患阿尔茨海默病的风险高57。
对来自血清的细胞外囊泡进行的下一代RNA测序和聚合酶链式反应测定已发现阿尔茨海默病中失调的一组16种微RNA58。另外，在不同的神经认知疾病（例如帕金森病和阿尔茨海默病59）中，来自脑脊液的细胞外囊泡中的特异性微RNA含量可能是不同的，如果在大型研究中得到验证，这些研究结果可能应用于诊断疾病。在一项研究中，美国国家橄榄球联盟（National Football League）球员体内含有tau蛋白的细胞外囊泡的循环水平高于健康对照，并且该循环水平与橄榄球运动员较差的神经认知表现有关60，这些研究结果与新发现慢性创伤性脑病是一种相关疾病实体一致。鉴于小鼠脑震荡损伤后神经元细胞来源的循环外排体可即时检出，上述发现特别令人感兴趣61。与癌症疗法类似，针对神经退行性疾病的基于细胞外囊泡的疗法正在迅速出现——例如，设计包含小干扰RNA的细胞外囊泡，而这些小干扰RNA能够改变参与β-淀粉样蛋白沉积物产生的酶的表达62。
感染性疾病
病毒可以利用细胞外囊泡的细胞机制达到多种目的，包括增加感染性和逃避免疫系统63。将肝肿瘤细胞在体外感染丙型肝炎，研究发现该细胞来源的细胞外囊泡含有的遗传信息和蛋白质，可在病毒和靶细胞之间无活性交互作用的情况下促进感染。此外，这种细胞外囊泡介导的感染可能会逃避抗体介导的免疫清除64。
从生物标志物的角度来看，细胞外囊泡的形态特征和数量似乎与病毒感染的活动相符合。在感染人类免疫缺陷病毒1型（HIV-1）的患者中，循环细胞外囊泡的大小和数量与CD4和CD8 T细胞比值成反比，较小的尺寸和较少的数量与较高的CD4∶CD8比值（表示免疫功能强）相关。HIV-1感染受到控制与细胞外囊泡的形态特征接近正常化相关65。此外，抗逆转录病毒治疗与细胞外囊泡中微RNA 155（促炎性非编码RNA）和微RNA 223的数量减少相关，这提示细胞外囊泡内容物可能提供治疗反应的分子特征65。细胞外囊泡的感染性潜力扩展至普里昂疾病66，
细胞外囊泡如果携带已转化为致病性不溶构象异构体（PrPSc）的普里昂蛋白，则可能传播疾病67。有必要对作为治疗、早期检测或感染追踪的生物标志物的细胞外囊泡进行进一步研究。
主要挑战
对细胞外囊泡基础、临床和转化研究的热情促使成立了各种国际专业学会（例如美国外排体和微泡学会[American Society for Exosomes and Microvesicles]与国际细胞外囊泡学会[International Society for Extracellular Vesicles]），以便为细胞外囊泡研究和生物标志物开发提供指导和标准化方案4,68。然而，虽然人们对细胞外囊泡作为人类疾病的生物标志物充满了热情，但主要技术和生物学障碍才刚刚开始得到解决。
从模型系统研究的角度来看，机制研究的一个障碍是对细胞外囊泡如何形成，以及如何在体内追踪它们的来源和目标部位缺乏了解。关于到人体的转化，要证明细胞外囊泡是疾病的有用生物标志物，其主要挑战涉及几个主要的、相互关联的主题。例如，没有可以从人体液中分离和鉴定细胞外囊泡的标准化方法。此外，缺乏关于临床因素（例如年龄、性别和人种）对细胞外囊泡数量和货物所产生影响的数据，影响与疾病状态无关。另外，由于为了分离细胞外囊泡，处理的血样需要达到一定的量，因此可能限制了人类队列研究中现有库存样本的使用。
已经开发了多种方法来分离细胞外囊泡（图3）。这些方法包括（但不限于）密度梯度离心、抗体亲和柱和沉淀-超速离心技术。在这些方法中，超速离心似乎是全世界最常用的方法69。密度梯度离心将不同速度的连续离心步骤相结合，利用密度梯度分离细胞外囊泡，这一方法需要大量时间、体液量和专门技术，因此限制了即时临床转化。抗体纯化技术依赖于被认为是循环细胞外囊泡标志的表面蛋白（例如四跨膜蛋白[tetraspanin]），因此受到以下两方面的固有限制：这些标志物在所有细胞外囊泡上的不一致表达，以及大规模患者队列中使用这一技术的成本。采用专利聚合物沉淀和离心技术的分离方法做出了以下承诺：“现成可用”，使用较少的样本量快速分离，所需的超出标准技术范围的专门技术很少，这使得该方法在发现生物标志物的许多临床和转化工作中得到广泛采用。然而，这种快速技术可能以污染增加（例如蛋白质）为代价70。
图3. 现有和新出现的细胞外囊泡检测方法
现有的细胞外囊泡分离方法（例如密度梯度离心）既费时又费工。可以解决其中一些难题的新技术包括：使得能够对单个细胞外囊泡进行鉴定的技术，以及使得能够在不需要分离细胞外囊泡的情况下，对相关蛋白质或RNA进行超灵敏检测的技术。即使在分离后，对细胞外囊泡内容物的分析目前尚未标准化，也在使用不同方法分析形态学特征和内容物（例如RNA测序和蛋白质组学）。ELISA表示酶联免疫吸附测定，FACS表示荧光激活细胞分选，RT-qPCR表示定量逆转录酶-聚合酶链式反应。
此外，除了细胞外囊泡的分离，还有各种用于测定大小和形态特征的方法（例如流式细胞术、原子力显微镜和粒子追踪技术）。鉴于需要从少量样本中稳定、可重复地分离细胞外囊泡，因此很显然，正在进行的标准化尝试对于该领域的生物标志物开发至关重要。
除了这些技术障碍之外，与一般生物标志物验证相关的临床因素可能对细胞外囊泡的分布和内容物有影响。例如，鉴于血小板有释放细胞外囊泡的倾向，因此细胞外囊泡收集和分离之间的间隔时间可能对于血浆样本很重要68。如上所述，尚不清楚年龄、性别和人种如何影响细胞外囊泡的内容物，为了开发生物标志物和理解细胞外囊泡在人体病理生理学中的作用，需要阐明这些关系。此外，蛋白质或代谢物质谱分析所需的量通常小于高质量细胞外囊泡分离所需的量，由于现有队列研究中的血浆量有限，因此难以对这些血浆样本中细胞外囊泡数量和内容物的远期预后和诊断意义进行研究。最后，识别循环细胞外囊泡的来源组织，对于了解它们在疾病中的作用可能尤其重要，但需要对用于分离组织特异性细胞外囊泡的选择性试剂进行开发和验证。
对临床实践的影响
新发现的人类疾病生物标志物应反映疾病发病机制、随着干预的变化，并提供超过现有指标的诊断或预后价值。虽然细胞外囊泡可能在疾病中起一定作用，但是与现有生物标志物和临床指标相比，这种分析是否会改善疾病检测或更好地指导治疗，仍有待观察。由于上述原因，关键的技术和实际因素目前限制了细胞外囊泡的临床应用，并且需要进一步努力来实现操作标准化。尽管如此，有关多种疾病（肿瘤学、心脏代谢、神经系统和传染病）有前景的研究表明，细胞外囊泡在引起疾病和维持体内稳态方面都有作用。此外，使用新技术，我们开始认识到对于全新的一类治疗药物，细胞外囊泡是潜在的药物递送载体33,62。 随着方法和转化研究的改进，医学界可以充分揭示细胞外囊泡的潜力，为人类疾病的现有诊断、预后和治疗信息提供补充。
Disclosure forms provided by the authors are available with the full text of this article at NEJM.org.
译者：时境迁，职业翻译
校对：侯海燕，NEJM医学前沿
Ravi Shah, M.D., Tushar Patel, M.B., Ch.B., and Jane E. Freedman, M.D.
From the Cardiovascular Research Center, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston (R.S.), and the University of Massachusetts Medical School, Worcester (J.E.F.) — both in Massachusetts; and the Department of Transplantation, Mayo Clinic, Jacksonville, FL (T.P.). Address reprint requests to Dr. Freedman at the University of Massachusetts Medical Center, AS7-1051, 368 Plantation St., Worcester, MA 01605, or at jane.freedman@umassmed.edu.
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