隐球菌感染的主要类型与治疗

隐球菌病(cryptococcosis，torulosis)是亚急性或慢性传染病，由新型隐球菌(cryptococcusneoformans)所致，以侵犯中枢神经系统为主，近年来真菌性脑膜炎、脑脓肿和肉芽肿已不少见，易与其他颅内疾病混淆而延误治疗，故病死率高，应予以警惕。本病亦可累及肺、皮肤、皮下组织、骨骺、关节和其他内脏、组织等，可发生于任何年龄，但10岁以下小儿发病率较低。男性多于女性(3∶1)。我国自1946年正式报道此病以来，儿科各地均有发现。正常人常暴露于新生隐球菌的环境中，但发病者极少，人体对隐球菌的免疫包括细胞免疫与体液免疫。巨噬细胞、中性粒细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞起着重要作用。体液免疫包括：抗荚膜多糖抗体以及补体参与调理吞噬作用，协助吞噬细胞吞噬隐球菌。只有当机体抵抗力降低时，病原菌才易于侵入人体而致病。

一般起病缓慢，开始症状多为轻度阵发性头痛，以后则逐渐加重，但仍可自然缓解，经常反复;多伴有恶心、呕吐、晕眩及不同程度的发热，数周或数月后可出现颅内压增高症状，如颈项强直，脑膜刺激征阳性及各种眼部征象(有视力模糊、眩晕、复视、畏光、眼球麻痹、震颤、弱视等)。常伴有眼底水肿及视网膜渗出性改变3.皮肤粘膜隐球菌病皮肤粘膜隐球菌病很少单独发生，常为全身性隐球菌病的局部表现，可能由脑膜、肺部和其他病灶播散所致，主要表现为面部座疮样皮疹、硬结或随病变扩大而中心坏死，形成溃疡。间或也有发生于硬腭、软腭、舌、齿龈、咽部、鼻腔等粘膜上。自觉症状并不严重，病程漫长。

一、隐球菌感染的主要类型

1. 中枢神经系统隐球菌病：新型隐球菌易侵袭中枢神经系统，原因不清，可能与脑脊液中存在天门冬素及肌酐有助于菌生长有关。也易引起亚急性或慢性脑膜炎及脑膜脑炎。1978年Forar统计220例隐球菌感染病例中，仅有19例无中枢神经受累，因此隐球菌脑膜炎是真菌所致胸膜炎中最常见的类型。其临床表现颇似结核性脑膜炎，但有时隐球菌性肉芽肿局限于脑和脊髓的某个部位，则与脑瘤或脑脓肿等相似。

一般起病缓慢，开始症状多为轻度阵发性头痛，以后则逐渐加重，但仍可自然缓解，经常反复;多伴有恶心、呕吐、晕眩及不同程度的发热，数周或数月后可出现颅内压增高症状，如颈项强直，脑膜刺激征阳性及各种眼部征象(有视力模糊、眩晕、复视、畏光、眼球麻痹、震颤、弱视等)。常伴有眼底水肿及视网膜渗出性改变。

脑脊液检查与结核性脑膜炎不易区分，外观微浊，白细胞总数约在0.05～0.5/L之间，主要为淋巴细胞，隐球菌往往混杂其中，如不经墨汁染色则可误认为淋巴细胞、单核细胞等。糖与氯化物均降低，蛋白常在2g/L以上，与本病炎症表现不相平行，取脑脊液离心沉渣，作墨汁染色后在显微镜下见隐球菌呈圆形孢子，直径5～20m，内有反光颗粒，外围有一厚膜，有时可见出芽孢子，但无菌丝。脑脊液培养亦有助于诊断。如不治疗，多在三个月至半年左右趋于恶化，出现一系列运动障碍如偏瘫、失语、共济失调等;精神错乱以至抽风昏迷，最后多因呼吸衰竭死亡。严重暴发病例可在数周内死亡。偶见有两年以上仍反复发作而迁延不愈者。新生儿则病程较短，预后恶劣。

2. 肺隐球菌病：常并发于中枢神经系统隐球菌病，亦可单独发生，或继发于肺结核，支气管扩张、慢性支气管炎等。其病变系在支气管周围发生弥漫浸润，或粟粒状分布或孤立的损害，原发者常由于无明显临床表现而被忽视。近年来胸科手术及尸检中偶可发现肺部有很小的肉芽肿，经病理检查证实为隐球菌感染，但临床上并未出现症状，故认为肺部隐球菌性肉芽肿可以是原发灶，以后再蔓延到中枢神经系统等处。肺部单独发病且出现症状者较少见，一旦出现症状，则与肺结核不易区分，如低热、咳嗽、粘液性痰、胸痛、胸闷、倦怠、体重减轻等，但多趋于自愈，严重者罕见。少数患者可呈急性肺炎表现，胸部摄片示肺下野有单个(较多见)或多个结节，周围无显著炎症浸润，呈孤立的大圆形阴影，易误诊为结核瘤或肿瘤，有时可有空洞形成。对肺隐球菌病的早期诊断，应予以足够的重视。

3.皮肤粘膜隐球菌病：皮肤粘膜隐球菌病很少单独发生，常为全身性隐球菌病的局部表现，可能由脑膜、肺部和其他病灶播散所致，主要表现为面部座疮样皮疹、硬结或随病变扩大而中心坏死，形成溃疡。间或也有发生于硬腭、软腭、舌、齿龈、咽部、鼻腔等粘膜上。自觉症状并不严重，病程漫长。

肝、脾、淋巴结等部位。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核相似。有时通过蜘蛛膜下腔可直接侵及眼或通过血行播散而入眼色素层、视网膜、晶状体等。个别情况下可侵犯心脏，引起心内膜炎。

4.骨隐球菌病：好侵犯颅骨及脊柱，但关节常不被波及。骨损害呈慢性多发的散在破坏性病变，无骨膜增生，但可有肿胀及疼痛。X线无特殊表现。

5.内脏隐球菌病：系由播散引起。心、睾丸、前列腺、眼部等常可波及，但不波及肾、肝、脾、淋巴结等部位。胃肠道及泌尿生殖系统的感染与结核相似。有时通过蜘蛛膜下腔可直接侵及眼或通过血行播散而入眼色素层、视网膜、晶状体等。个别情况下可侵犯心脏，引起心内膜炎。在月经期前后、停经期或生产后，当阴道酸度减少，霉菌和细菌之间正常的平衡被破坏时，念珠菌数量会急速增加而造成感染。其特征是灰白色乳酪状白带，其痒无比。最常发生在糖尿病患者、孕妇等免疫力较差的妇女，或是穿著太紧密的长裤也可能发生。

二、隐球菌感染的鉴别要点

1. 其他真菌感染：引起的疾病称为真菌病，发病率最高的念珠菌病和皮肤癣菌病由人体正常菌群的真菌引起，感染可区分为：表面感染,皮肤感染，皮下组织感染，深部感染和条件性感染。观察患者有无牙关紧闭、阵发性抽搐、痉笑、角弓反张，全身强直及阵发性痉挛，特别注意呼吸道是否通畅，有无喉头痉挛。待患者安静后，再检查有无肺部并发症，也可行必要的辅助检查。

2. 细菌感染：杆菌，球菌，革兰氏染色阳性和阴性细菌，全身各个器官，各系统都可发生细菌感染。一般要结合症状(大多全身症状明显)及化验确诊。

3.  霉菌性阴道炎，由霉菌感染引起。其发病率已高于滴虫性阴道炎。医学上把霉菌感染称为是念珠菌的感染，因此霉菌性阴道炎也称念珠菌性阴道炎。多见于幼女、孕妇、糖尿病患者，以及绝经后曾用较大剂量雌激素治疗的患者。白色念珠菌感染，常表现为阴道炎。念珠菌阴道炎是一种常见的阴道炎，习称霉菌阴道炎，发病率仅次于滴虫阴道炎。由念珠菌中的白色念珠菌感染所致。此菌呈卵园形，有芽生孢子及细胞发芽伸长而形成的假菌丝，假菌丝与孢子相连成链状或分枝状。念珠菌对热的抵抗力不强，加热至60.C1小时即可死亡;但对干燥、日光、紫外线及化学制济等抵抗力较强。

三、隐球菌感染的治疗问题

1. 慎用抗生素和皮质激素：长期大量应用广谱抗生素可引起菌群失调，长期大量应用皮质激素可抑制机体免疫功能，均可增加隐球菌感染与播散的机会。

2. 及早发现、及早治疗：注意易于继发隐球菌感染的疾病，如艾滋病、恶性肿瘤、慢性消耗性疾病、结缔组织病及器官移植等。对于这类病人，应高度警惕隐球菌感染发生的可能性。对高度怀疑本病而无确切证据之前，即可应用抗真菌剂预防治疗。

3. 注意卫生防病：预防本菌感染，应加强对鸟鸽粪等的管理，避免接触到被污染的土壤，防止鸽粪污染。

4. 隐球菌病的治疗常须根据患者免疫功能状态的不同而选用不同的治疗药物，首选二性霉素B。总体是采用联合治疗，不推荐单独使用氟胞嘧啶。药物治疗主要为二性霉素B与5-氟胞嘧啶，或其它抗真菌药物联合治疗。

如不进行治疗，隐球菌脑膜脑炎常为致死性，早期诊断和及时治疗对挽救患者的生命十分重要。能有效对抗隐球菌的经典抗菌药物为多烯类（两性霉素 B 制剂）、唑类和氟胞嘧啶。典型的隐球菌脑膜炎的治疗包括 2 周的诱导治疗期、8 周的巩固治疗期以及额外的、防止复发的维持治疗期。

       5. 其它疗法：（1）手术疗法：限局性病灶如皮肤、胸部肉芽肿及脓疡，或肺部肉芽肿及空洞等，在未合并中枢神经系统隐球菌病的情况下，可以考虑手术切除。手术方式主要是标准开胸手术和胸腔镜手术。手术前后均须用二性霉素B或氟康唑等药物治疗，以控制隐球菌感染。已证实，开胸切除病变组织（肺叶部分或完全切除）能够有效治愈孤立性肺部结节。目前，除了类肿瘤性的损害以外，并不推荐手术治疗。有文献报道，手术切除的肺隐球菌病患者，不采用术后抗真菌治疗，1年后易出现隐球菌性脑膜炎。因此，对于肺隐球菌病，手术之后应给予足够剂量和疗程的系统抗真菌药物治疗，以免转化为隐球菌性脑膜炎[1]。氟康唑200 mg/d，静脉滴注，疗程7d；然后氟康唑200～400 mg/d，口服6～12个月。（2）其他药物：此外羟二脒簪、放线菌酮（Actidione，Cycloheximide）等亦可用于治疗内脏隐球菌病。磺胺及碘化钾等可作为辅助治疗。