肠道常驻微生物可以帮助阻断感染，但其中所涉机制尚不完全明了。现已发现，感染后微生物群落发生变化，提高了一种可以对抗有害细菌的分子的水平。
哺乳动物宿主与其肠道微生物群（小肠和大肠中的微生物群落）之间，存在复杂的相互作用，影响宿主的健康和疾病易感性。在研究驱动这种相互作用的机制时，一个主要挑战是微生物群中的物种具有高度多样性，导致每个个体的肠道微生物群是独一无二的[1]，就像指纹一样。人们越来越认识到，肠道微生物群与产生对致病微生物（病原体）肠道定植的抗性有关。然而，许多关于这种现象的研究在很大程度上是描述性的，并且往往只将特定的微生物群成分与健康或疾病联系起来[2]。Stacy等人[3]在《细胞》上发表论文，提出了一个详细的机制，揭示了微生物群的变化如何驱动对抗病原体入侵的抵抗力。
一般认为微生物群可以阻碍肠道病原体的定植[4]，若干证据支持肠道微生物群在限制病原体生长方面可以发挥作用的观点。例如，人体长期和/或大量地使用抗生素会促使艰难梭菌（Clostridium difficile）增多[5]，这种细菌会导致严重的腹泻和结肠炎症，造成较高的疾病和死亡风险。微生物群中物种多样性的复杂性较低，是常见于工业化国家居民中的一种特征，它与对传染病的易感性增强有关[6]。此外，那些使用抗生素治疗或在无菌条件下饲养，从而缺乏微生物群的小鼠比具有正常微生物群[7]的小鼠更容易受到肠道病原体的影响。
反之，某些微生物群可能促进病原体生长或感染性增强。例如，不同的小鼠微生物群决定了小鼠对病原体鼠类柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）的易感性，这种细菌会导致一种被称为增生的结肠异常生长情况[8]。将易感小鼠的微生物群移植到非易感小鼠体内，会诱发后者对鼠类柠檬酸杆菌感染的易感性，反之则可以产生对感染的抗性[8]。流行病学证据表明，瑞典人对食源性病原体空肠弯曲菌（Campylobacter jejuni）感染的易感性取决于其微生物群的物种组成[9]。报告还强调了某些肠道病原体，如沙门氏菌（Salmonella enterica）和鼠类柠檬酸杆菌，如何利用宿主-微生物群线索来精确调节它们的新陈代谢，并通过呼吸过程调节能量生产。通过感知和响应这些线索，病原体还可以增加或减少其毒性成分的表达，病原体即利用这些成分在宿主体内定植[10-12]。
有些精彩的研究开始研究微生物群在感染中的作用。这类工作不仅仅是记录感染与物种的存在或缺失之间的相关性，或物种构成的差异，还开始阐明微生物群的特定成分产生感染抗性或帮助入侵病原体的机制。
Stacy及其同事报告称，小鼠在感染肠道病原体肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）后，后续抵抗这种细菌感染的能力增强了（图1）。为了尝试理解其中的路径，作者分析了微生物DNA，评估了感染后微生物群和原生微生物群（以前未接触过细菌的微生物）的宏基因组（在群落中检测到的所有微生物基因），以确定微生物可能如何促进定植抗性。研究小组发现，编码含硫分子（包括牛磺酸）代谢所需的蛋白质的基因，在感染后微生物群中比在原生微生物群中更加丰富。
图 1 | 肠道感染如何产生能提高机体抗感染能力的变化。Stacy等人[3]报告了小鼠感染肺炎克雷伯菌等有害细菌会如何影响肠道常驻细菌。a. 因为细胞色素氧化酶，肺炎克雷伯菌可以在哺乳动物肠道的内腔中生长并造成感染，这种酶使肺炎克雷伯菌能够利用宿主肠道中的氧气通过有氧呼吸产生能量。b. 感染肺炎克雷伯菌后，肠道中的牛磺酸水平上升。牛磺酸是由胆汁酸的新陈代谢产生的，胆汁酸从肝脏分泌到肠道中。Stacy及其同事提出基因证据表明，感染后，能够利用牛磺酸的常驻细菌在肠道中变得更加常见。细菌代谢牛磺酸时，会产生硫化氢气体。c. 硫化氢抑制有氧呼吸，从而可以阻断有害细菌的生长。
胆汁酸在肝脏中产生，储存在胆囊里，是肠道内牛磺酸的主要来源。它们分泌到肠道，帮助消化高脂肪食物和油。微生物群的特定成员分解胆汁酸，释放牛磺酸，牛磺酸可以作为其他肠道细菌的能量来源。在细菌代谢途径中使用牛磺酸会生成副产品硫化氢。高浓度的硫化氢可以抑制细胞色素氧化酶的活性，细胞色素氧化酶能催化氧依赖性（有氧）呼吸过程中发生的反应。
入侵的肠道病原体通常利用宿主产生的氧气，通过有氧呼吸获得能量，促进在宿主体内定植[13]。Stacy及其同事报告了感染后微生物群牛磺酸介导的硫化物分子（包括硫化氢）的产生，及其与病原体呼吸的伴随抑制之间的关联，后者最终可能抑制病原体的感染。作者证明了肺炎克雷伯菌和鼠类柠檬酸杆菌的这种效应，表明感染后微生物群提供了广泛的保护力，防止入侵者。值得注意的是，Stacy等人报告称，在小鼠的饮水中添加牛磺酸导致了类似的效果。牛磺酸是能量饮料的常见成分，发现其在肠道中的这种作用值得深思。更深入地了解这种机制，或可以打开精确操控微生物群以对抗某些传染病的大门。
这些结果表明，通过膳食补充某些代谢物，如牛磺酸，或可以重编程微生物群的“元代谢”，提高对病原体的抵抗力。这和其他定义了微生物群影响肠道病原体新陈代谢、呼吸和毒性之机制的研究，表明宿主-微生物群-病原体互作领域向前迈进了关键一步。
参考文献：
1. Franzosa, E. A. et al. Proc. Natl Acad. Sci. USA 112, E2930–E2938 (2015).
2. Bäumler, A. J. & Sperandio, V. Nature 535, 85–93 (2016).
3. Stacy, A. et al. Cell 184, 615–627 (2021).
4. Sassone-Corsi, M. & Raffatellu, M. J. Immunol. 194, 4081–4087 (2015).
5. Theroit, C. M. & Young, V. B. Annu. Rev. Microbiol. 69, 445–461 (2015)
6. Ducarmon, Q. R. et al. Microbiol. Mol. Biol. Rev. 83, e00007-19 (2019).
7.Sorbara, M. T. & Pamer, E. G. Mucosal Immunol. 12, 1–9 (2019).
8. Willing, B. P., Vacharaksa, A., Croxen, M., Thanachayanont, T. & Finlay, B. B. PloS ONE 6, e26988 (2011).
9. Kampmann, C., Dicksved, J., Engstrand, L. & Rautelin, H. Clin. Microbiol. Infect. 22, 61.e1–61.e8 (2016).
10. Winter, S. E. et al. Nature 467, 426–429 (2010).
11. Ellermann, M. et al. Cell 183, 650–665 (2020).
12. Anderson, C. J., Clark, D. E., Adli, M. & Kendall, M. M. PLoS Pathog. 11, e1005278 (2015).
13. Lopez, C. A. et al. Science 353, 1249–1253 (2016).
原文以Gut microbes regroup to aid defence after infection标题发表在2021年3月15日的《自然》的新闻与观点版块上
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