女子大便黑了 20 年，各项检查阴性，主任都被带偏了！
记得我本科初学诊断学的时候，很喜欢一个网站，把患者的体征和症状一股脑地输入进去，然后就可以得到可能的诊断。但超过一种疾病时，这个网站就没法用了，因为临床的 1+1 常常不等于 2。我今天要收的病人不算多，一个黑便，两个息肉和一个克罗恩病复查。除了第一位疑似消化道出血的病人病史比较复杂，剩下的三位都还算简单。我在简单地了解过这三位的病情后，快速地写完了病历，随后走到这位黑便病人床旁，开始仔细地询问她的病史。这是一位四十六岁的中年女性，左边的鼻孔还塞着棉球。不过她的面色还算红润，不像那些长期消化道出血的病人，因为贫血而显得脸色苍白。问诊得到的信息不复杂：患者大便颜色加深二十余年，未觉明显不适。期间曾至当地医院数次行胃镜检查，除散在出血灶外，无其它明显异常，未经治疗。病情加重，黑便四月余，今为进一步诊治，遂至我院。门诊拟「黑便待查」收治入院。我对患者的棉球多留了个心眼，她说，从小就经常流鼻血。「可能是血小板或者凝血因子的异常，导致了患者出血风险增加。」我开始推测。写完病历后，我看了一眼入院前的血常规报告——血小板正常。为了验证我的想法，我开了个凝血功能的检查，看看是不是血小板功能异常，或者是凝血因子数量/功能异常。在我沾沾自喜于问出了昨天门诊医生没问出的流鼻血病史时，主任扫了一眼患者入院因筛查新冠而做的肺部 CT，随即叫我开一个头颅 MRI 的检查。我有点疑惑：「消化系统的毛病，主任查神经系统干嘛，难不成要给科室创收？」在心里不满地嘟囔了一句，我老老实实照做了。开完检查，我打开影像系统，仔细看了 CT，有五个大小不一的结节，直径在 0.5～2.0cm，其中两个可以看到有动脉并入结节——不过，这和患者的黑便没什么关系。第二天早上七点半，趁着早交班还没开始，我打开电子病历系统查看患者的情况。我又打开了她的磁共振报告——小脑有一个直径 1cm 的动静脉畸形。我有点震惊，回头正好看到了左手咖啡、右手病例卡壳的主任刚一脚踏进办公室。趁着还没开始交班，我立马把这个情况汇报给了主任。「肺部 CT 看了一眼，感觉像是多发的动静脉畸形，结合流鼻血和消化道出血，怀疑是遗传性出血性毛细血管扩张症。」主任经典答疑环节开始了，「为了排查可能会危及生命的脑部动静脉畸形，我才让你开了最要紧的头颅磁共振。」好家伙，本来还在想这一波检查是不是瞎猫撞上死耗子，主任的这一通分析让我惊讶万分。我赶紧查了查遗传性出血性毛细血管扩张症的相关资料。遗传性出血性毛细血管扩张症（hereditary hemorrhagic telangiectasia, HHT），又叫 Osler-Weber-Rendu 综合征，常染色体显性遗传性血管病。常见的临床表现为鼻出血、消化道出血及缺铁性贫血伴特征性毛细血管扩张。此外，动静脉畸形还常见于肺、肝、脑。早交班后，我去进一步查体，确实在口腔黏膜和指尖看到了特征性毛细血管扩张。根据 Curaçao 诊断标准的前三条，患者确诊为 HHT：3、内脏受累，例如消化道毛细血管扩张，肺、脑或肝 AVM于是，我又开了全腹 B 超的检查，还叫了个神经外科和胸外科的会诊。结果倒是比我想象的好些：肝胆 B 超未见明显异常；神经外科、胸外科不建议手术治疗。这下，患者只剩下消化系统疾病需要治疗，这是我们消化科自己的事儿了。内镜检查是我们组的黄金圣手陈姐做的，「消化道毛细血管扩张，有隐性出血，应该是和 HHT 有关，内镜下进行了局部治疗。」胃镜治疗结束后，患者情况还算稳定，血红蛋白甚至在几天后上升到了正常高值。但治疗结束后，我有了新的困惑——长期出血，照理说应该会导致缺铁贫才对，这又是怎么回事呢？于是我在查房的时候，借着主任的话口问了一嘴，确认了患者近期没有服用铁剂。再是血常规加做手工复片镜检后，也未发现明显异常。回到家，脑子里还想着工作的事。女朋友看到我头发长得像个山贼，便要拉着我去理发。不知道是幸运还是不幸，给我剃头的 Tony 是个十足的话痨，一直聊东聊西。得知我是医生后，他便一直夸医生这行前途明亮：铁饭碗，金饭碗，这是一个好饭碗！被一通猛吹后，我的话匣子也打开了，「哪里哪里，咱们是一个祖师爷的，几百年前的外科医生就是由理发师兼任的，那时候最常见的治疗就是放血。理发店门口那个旋转灯柱，红的是动脉，蓝的是静脉，白的是纱布。」「这算是传统西医的治疗，因为效果太差，被现代西医抛弃了。给你举个例子，美国国父华盛顿就是死于放血疗法。」我回答道，「不过，现在还是有少数几个病可以用放血疗法治疗的，比如血色病、真性红细胞增多症以及一个别名吸血鬼病的迟发性皮肤卟啉病。」「医生，这个吸血鬼病是什么啊？」Tony 边给我吹了一个飞机头造型，边好奇地问道。「就是一种病，病人会怕光，还需要新鲜血液来补充缺乏的必须物质。现代人怀疑书里的吸血鬼得的就是这种病。」简单回答后，我开始接上被打断的思绪。血色病？血色病的患者由于铁在体内堆积，而在临床上表现出各种相关的症状。肝脏是首先受累的器官，因为铁从胃肠道吸收入血后会首先经过肝脏，然后才到达其他器官。当铁沉积于心脏时，常常导致扩心病和电生理异常。铁还会选择性沉积于胰腺的胰岛 β 细胞，从而导致糖尿病。当铁沉积于皮肤时，会使得皮肤呈现青铜色。[1]肝硬化、糖尿病和皮肤色素沉积构成了血色素三联征，因此血色病也被称为「青铜色糖尿病」。如果我们的患者是个血色病，长期的鼻出血和消化道出血，就像定期的放血疗法，让体内的铁保持平衡，从而掩盖了血色病的所有症状，只剩下血红蛋白这一条并不明晰的线索。反过来，倒是也能解释患者为什么没有出现典型的缺铁性贫血。主任点点头，表示肯定：一元论是临床诊断的基本原则，即尽可能的用一种疾病去解释患者的全部症状、体征及辅助检查。如果一元论行不通，需要用一种以上的疾病去解释时，要注意「一加一不一定等于二」，即两种疾病的相加并不是两种疾病的症状、体征及辅助检查的简单叠加。这时候，我再回过头思考，感觉自己白白兜了个大圈子：当我想到铁剂时，就应该想到血色病的。但由于我把血色病与典型的三联征划等号，而没有从病理生理去分析临床症状产生的原因，才让我浪费了这么多的时间，甚至成功带偏了主任的思路。之后，我将患者的血液样本送去做基因检测，并嘱患者出院，在家等检测结果。一周后，检测结果出来了，HFE 基因 C282Y 纯合突变——典型的遗传性血色病。HFE 蛋白通过调节转铁蛋白与转铁蛋白受体的相互作用，而调节循环铁的吸收。蛋白因基因突变而失活，导致患者在正常饮食下吸收铁的量增加。而由于遗传性血色病是常染色体隐性遗传病，发病率本来就低，所以患者近三代的家族史没有其他患病者也算正常。又因为患者的父母均没患常染色显性遗传的遗传性出血性毛细血管扩张症，则说明患者的患病基因大概率来自于基因突变。当同时患有两种罕见的遗传病，似乎更为不幸。但这两种遗传病却相互制约，让彼此的致命性都有所下降，或许也算是不幸中的万幸吧。（策划：carollero、gyouza）致谢：本文经 浙江大学医学院附属第二医院 血液内科主任医师 梁赟、浙江大学医学院附属第二医院 消化内科主任医师 陈焰 专业审核[1]https://www.uptodate.com/contents/clinical-manifestations-and-diagnosis-of-hereditary-hemochromatosis[2]Bailey CR, Rowan NR, Chaturvedi S, Weiss CR. Concurrent Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia and Hereditary Hemochromatosis: A Case Report. Am J Med. 2021 Mar;134(3):e205-e206. doi: 10.1016/j.amjmed.2020.08.038. Epub 2020 Oct 13. PMID: 33058785.
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