【临床病例（理）讨论】咳嗽及气促伴双侧胸腔积液

文章来源：中华结核和呼吸杂志, 2018,41(10) : 818-820

作者：姚秀娟 谢宝松 李瑞慧 薛鸿 曲双 陈愉生

单位：福建医科大学省立临床医学院

患者男，78岁，退休工人，主因'咳嗽伴流涕15 d，气促5 d'于2017年10月6日入院。患者15 d前受凉后出现咳嗽、流清涕，为阵发性咳嗽，无咳痰，无畏冷、发热，无盗汗、胸痛、咯血。自行服用'感冒灵及阿莫西林'后未见好转，5 d前开始出现活动后气促，平卧位时加重，伴胸闷、心悸，仍咳嗽、流涕，无发热、胸痛、下肢浮肿，遂就诊我院急诊，查血常规示白细胞为10.3×10⁹/L，中性粒细胞为0.64，X线胸片提示双侧胸腔积液，左肺少许炎症表现。B超引导下双侧胸腔置管引流出黄色浑浊液体，为进一步诊治收入院。自发病以来患者体重无明显变化。既往有'2型糖尿病'病史7年，平素规律服用'二甲双胍、比格列酮'控制血糖，空腹血糖控制在6~7 mmol/L，无吸烟及酗酒史。家族中无遗传性疾病者。

入院体检：体温36.2 ℃，脉率78次/min，呼吸频率22次/min，血压135/75 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），意识清楚，全身浅表淋巴结未触及，口唇无发绀，胸廓无畸形，双下肺呼吸音消失，双肺未闻及干、湿性啰音。心率78次/min，律齐，P2>A2，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，肝脾肋下未触及，无杵状指（趾）。双下肢无浮肿。

实验室检查：血白细胞为6.6×10⁹/L，中性粒细胞为0.64，血红蛋白为140 g/L。尿、便常规正常。血总蛋白为51 g/L，白蛋白为27 g/L，白球比例为1.13，葡萄糖为6.71 mmol/L，钙为2.08 mmol/L，降钙素原<0.05 μg/l，c反应蛋白（crp）为26.20="" mg/l，esr为24="" mm/1="">⁹/L，单核细胞为59%，多核细胞为41%，胸腔积液生化检查提示总蛋白为42 g/L，白蛋白为27 g/L，葡萄糖为5.23 mmol/L，乳酸脱氢酶（LDH）>8 600 U/L，氯为98 mmol/L，腺苷脱氨酶（ADA）为109 U/L，CEA为1.47 μg/L。（右侧）胸腔积液常规：红细胞为2+，白细胞为3+，胸腔积液生化：总蛋白为45 g/L，白蛋白为28 g/L，葡萄糖为3.18 mmol/L，LDH>8 600 U/L，氯为95 mmol/L，ADA为117 U/L，CEA为1.9 μg/L。双侧胸腔积液培养均无细菌生长。进一步行内科胸腔镜（右侧胸膜腔）检查，见右侧下胸壁胸膜多发粘连带形成，右上胸壁壁层胸膜及脏层胸膜光滑，未见充血及肿物，右中下胸腔壁层胸膜表面覆盖'伪膜样'渗出物，活检时呈成片撕开，未见肿块及结节改变（图5，图6）。全身PET-CT检查提示：（1）双侧胸腔大量积液，轻度放射性摄取，SUV值为1.4，双肺下叶部分受压膨胀不全，代谢轻度增高，首先考虑炎性摄取可能；（2）纵隔内多发小结节影，代谢未见增高；（3）双侧基底节区脑腔隙灶。

图1,2 2017年10月13日胸部CT平扫肺窗示双侧胸腔积液

图3,4 2017年10月13日胸部CT平扫纵隔窗示双侧胸腔积液并压迫性肺不张

图5,6 2017年10月19日内科胸腔镜提示右下胸腔胸膜粘连，并有多发伪膜样渗出物，胸膜局部呈糜烂改变

图7 活检病理提示异型淋巴细胞HE高倍放大

图8 免疫组织化学检测可见肿瘤细胞CD₂₀强阳性EliVision高倍放大

图9 免疫组织化学检测可见CD₃（背景T细胞）阳性EliVision高倍放大

图10 免疫组织化学检测可见Ki67（80%）阳性EliVision高倍放大

图11 免疫组织化学检测可见肿瘤细胞MUM1阳性EliVision高倍放大

图12 免疫组织化学检测可见肿瘤细胞CD_79α强阳性EliVision高倍放大

正文

薛鸿（呼吸科）：（1）老年男性，病程短，主要症状为咳嗽、气促，无发热。（2）既往有糖尿病史，血糖控制良好。（3）体检示胸腔积液体征。（4）实验室检查血象正常，炎症指标CRP、ESR轻度升高，但降钙素原正常；肿瘤标志物无异常。（5）两侧胸腔积液检查提示渗出性改变，白细胞计数、LDH、ADA异常增高，培养及肿瘤标志物无异常。（6）胸部CT及全身PET-CT提示双侧胸腔积液，肺内未见明显病变。

本例患者关键问题在于胸腔积液的鉴别诊断，临床上常用Light标准来首先判断其性质区分渗出性或漏出性，即胸腔积液/血清蛋白比值>0.5；胸腔积液/血清LDH比值>0.6；胸腔积液LDH值>血清LDH数值的2/3，满足其中一条或一条以上即可诊断为渗出液。结合本例的胸腔积液检查结果，判断为渗出性积液，根据胸腔积液性质来缩小鉴别的疾病范围，如漏出性胸腔积液常见左心功能衰竭、肝硬化、低蛋白血症、肾病综合征、甲状腺功能减退、缩窄性心包炎、尿胸、Meigs病等，而渗出性胸腔积液常见结核性胸膜炎、恶性胸腔积液、肺炎旁胸腔积液。

姚秀娟（呼吸科）：患者胸腔积液提示渗出性改变，分析其原因有以下可能：（1）复杂性肺炎旁胸腔积液：患者胸腔积液LDH明显升高，且白细胞总数明显升高，胸腔镜下见右中下胸腔壁层胸膜表面覆盖类似'脓苔样'渗出物，但胸腔积液葡萄糖无明显降低，且胸腔积液常规细胞学以单核细胞为主，同时患者全身中毒症状不明显，血象及降钙素原均正常，ESR和CRP升高不明显，故不支持。（2）结核性胸膜炎：患者有糖尿病基础，为结核病的高危人群，且两侧胸腔积液的ADA明显升高，故需高度排除本病，既往研究^[1]认为胸腔ADA活性可以作为鉴别结核性和恶性胸腔积液的重要指标，对结核性胸膜炎有较高的临床诊断价值，且最佳临界值为28.7 U/L，其敏感度为75.5%，特异度为95.2%，而血清ADA活性对其鉴别诊断无临床意义。然而近年来越来越多的研究报道非结核性胸腔积液ADA高于界限值的病例，如淋巴瘤、脓胸、支气管来源的肿瘤、肺吸虫病及胶原组织病等^[2,3]，上述病例均可表现胸腔积液ADA高于界限值而容易误诊为结核性胸腔积液。ADA有2种同工酶：ADA1及ADA2，ADA1可产生于任何细胞类型，在细菌感染导致的化脓性病变中，如果细胞浸润数达到一定数量，中性粒细胞大量坏死释放ADA1可引起总ADA升高。而ADA2为结核性胸膜炎ADA升高的主要同工酶，胸腔积液ADA2与淋巴细胞活性密切相关。因此，如能进一步检测ADA1及ADA2的比例有助于进一步与结核性胸腔积液的鉴别。（3）恶性胸腔积液：患者肺内及全身PET-CT均未见明确占位性病变，两侧胸膜未见明显肿块及增厚改变，胸腔积液CEA均正常，恶性胸腔积液证据不足。

谢宝松（呼吸科）：本例患者根据现有的病史资料需排除结核性胸腔积液，不支持结核改变的特点有：结核中毒症状不明显，ESR未见明显增快，结核感染T细胞干扰素释放试验阴性，胸腔积液白细胞总数及LDH异常增高。众所周知，常规胸腔积液检查及脱落细胞学检查不能满足临床诊断胸腔积液的需要，胸膜病理学证据才是确诊胸腔积液性质的可靠方法。取得胸膜病理学依据的方法包括胸膜盲检、CT引导下胸膜活检和胸腔镜胸膜活检。胸膜盲检阳性率低，只对诊断结核性胸膜炎有帮助，对诊断恶性胸腔积液的帮助不大。CT引导下胸膜活检只适用于胸膜有明显增厚或结节的病例。而内科胸腔镜只需要在局部麻醉下经胸壁一个1.5 cm长的切口操作，比外科胸腔镜操作更简单、创伤更小、检查时间更短、不需要全身麻醉、并发症少，成为常规方法检查阴性胸腔积液进一步检查的首选方法。且与其他胸膜活检方法比较，内科胸腔镜的检出率更高，文献报道内科胸腔镜诊断未明原因胸腔积液的检出率为83.53%^[4]。本例患者经内科胸腔镜活检胸腔纤维素渗出物（无胸膜组织结构）送病理检查提示见异形淋巴细胞，免疫组织化学检测：Ki67（80%++），CD₂₀（+++），CD₃（T细胞+），CD_79α（+++），CD₃₈（个别细胞阳性），CD₁₃₈（个别细胞阳性），MUM1（+），EBER（-），HHV-8（-），CD₁₀（-），见图7,图8,图9,图10,图11,图12，确诊为弥漫性大B细胞淋巴瘤。

李瑞慧（呼吸科）：本例淋巴瘤以胸腔积液为首发表现，且为双侧渗出性胸腔积液，同时全身PET-CT未见明显占位性病变，全身淋巴结未见肿大，胸腔积液ADA明显升高，加上我国为结核病高发地区，又有糖尿病基础，极易误诊为结核性胸膜炎，对呼吸科医生来说，初步诊断较难考虑到淋巴瘤引起的胸腔积液。因此，对于临床表现不典型的胸腔积液，不能仅仅满足于临床诊断或诊断性治疗，重点在于通过有创性检查获取病理证据以避免误诊。

曲双（血液科）：本例淋巴瘤仅表现为双侧胸腔积液，且表现为胸膜表面大量渗出物，未见肿块，全身PET-CT检查未发现淋巴结肿大及其他器官肿块，临床表现与原发性渗出性淋巴瘤（primary effusion lymphoma，PEL）极其相似。该病是与HIV和人疱疹病毒8(HHV-8)感染有关的淋巴组织增生紊乱性疾病，但也可以发生在一些免疫功能减弱的器官移植或丙肝感染患者中，常累及胸膜、心包、腹膜，以多浆膜腔积液尤其是胸腔积液为主要症状，整个病程只累及体腔而没有实体肿块形成。根据WHO分类标准，诊断PEL需具备以下条件：（1）无明确实体病灶的渗出性淋巴瘤；（2）Ig基因重排显示肿瘤细胞起源于B细胞；（3）有感染HHV-8的证据。PEL细胞学检查依据主要包括细胞形态学特征、免疫表型和病毒学标准。其细胞免疫表型显示典型的'null'（'非T非B'）淋巴细胞表型，表达CD₄₅，但缺乏常规B细胞标志物（包括表面和胞浆免疫球蛋白、CD₁₉、CD₂₀和CD_79α）和T细胞标志物（CD₃、CD₄和CD₈），且可表达淋巴细胞活化的各种标志物（CD₃₀、CD₃₈、CD₇₁和HLA-DR）和浆细胞分化标志物（CD_l38）。总体预后不佳，长期生存率低，平均生存期为2~6个月。本例患者老年男性，非免疫抑制宿主，HIV、丙肝抗体阴性，结合病理免疫表型显示典型B细胞标志（CD₂₀和CD_79α阳性)，HHV-8（-），不符合原发性渗出性淋巴瘤的免疫表型；另外还需鉴别脓胸相关性淋巴瘤，它发生在胸膜处，但常有胸膜慢性炎症病史，表现为胸膜肿块，CD_79α和EBV阳性，而HHV-8阴性，与本例不符。因此根据该患者病史及免疫组织化学结果最终诊断为弥漫性大B细胞淋巴瘤。该类型淋巴瘤是一组在临床表现和预后等多方面具有很大异质性的恶性肿瘤，也是成人非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型。在治疗方案的选择上，由于其预后有明显异质性，早期识别不同高危患者并予以积极的治疗可使这类患者生存获益，并减少低危患者接受过度治疗。因此，早期判断患者的预后十分重要。2015年第57届美国血液学会年会上提出了多种的预后指标及预后评分系统，尤其以PET-CT、肿瘤微环境、分子生物学指标的预后价值最受关注^[5]。CHOP方案是弥漫性大B细胞淋巴瘤最常用的联合化疗方案，近年抗CD₂₀单克隆抗体利妥昔单抗（Rituximab，R)进入CHOP方案，使老年晚期患者的10年总体生存显著改善，因此R-CHOP方案成为现阶段的标准治疗方法。本例患者经过R-CHOP方案化疗3个疗程后，目前随访患者一般情况良好，胸腔积液也得到控制。

谢宝松（呼吸科）：这是一例呼吸科常见病——有关胸腔积液原因的鉴别诊断，其主要特殊之处表现在以下几个方面：（1）患者有糖尿病基础，病程短，无发热，胸部CT提示双侧胸腔积液。（2）胸腔积液常规及生化提示双侧渗出性胸腔积液，白细胞总数、LDH异常升高，ADA明显升高。（3）全身PET-CT除了双侧胸腔积液未发现明显异常病变，淋巴结亦无肿大。（4）胸腔镜下表现胸膜粘连，胸膜表面覆盖多量伪膜样渗出物，活检时呈成片撕开，局部胸膜表现糜烂样改变。根据既往临床经验极易误诊为结核性胸腔积液，因此对于不明原因或临床表现不典型的胸腔积液，早期进行内科胸腔镜并获取组织病理至关重要，避免误诊。

参考文献（略）