卒中溶栓后抗血小板治疗之「争」：何时用？用多少？

阿替普酶一直是急性缺血性脑血管病静脉溶栓的标准治疗方法，且静脉溶栓的时间窗和年龄范围随研究进展在逐渐扩大。而对于静脉溶栓后该何时开始抗血小板治疗，治疗剂量如何选，仍存在争论。

看指南怎么说

美国卒中协会和心脏病协会 2013 缺血性卒中急性期治疗指南，以及中国 2014 急性缺血性脑卒中诊治指南，均建议阿司匹林等抗血小板药物应在溶栓 24 小时后开始使用。但均没有明确说明溶栓后阿司匹林等抗血小板药物的使用剂量。

虽然各指南的推荐内容相似，但证据等级和推荐级别具有差异。国外指南的推荐等级为 III 级（C 级证据），国内指南推荐等级为 I 级（B 级证据）。

指南推荐的主要依据

国外指南推荐主要依据 2012 年 Zinkstok SM 等人在 Lancet 上发表的 ARTIS 研究结果。这是首个溶栓后早期使用阿司匹林的多中心、开放式随机对照试验，采用盲法终点评价。

全部受试者随机分为「早期干预组」和「对照组」，均为发病 4.5 h 内接受阿替普酶静脉溶栓。早期干预组在溶栓后 1.5 h 给予静脉滴注阿司匹林 300 mg；对照组则在溶栓后 24 小时开始常规使用阿司匹林。

3 个月时，早期干预组和对照组中预后良好的比例分别为 54% 和 57.2%，死亡率分别是 11.2% 和 9.7%，均无统计学差异。但早期干预组中症状性颅内出血（SICH）的发生率更高（P = 0.04），且 SICH 是早期干预组患者预后不良的最主要因素。

虽然结果为阴性，但由于该研究是首个静脉溶栓后早期使用阿司匹林的临床试验，其结果仍得到领域内专业人员的广泛关注。美国指南因此维持溶栓后阿司匹林的推荐使用时间为溶栓后 24 h。

ARTIS 研究的局限性

相反的证据

美国国立神经疾病与卒中研究所（NINDS）研究的亚组分析显示，早期服用阿司匹林的患者溶栓效果更好，不良预后发生率更低，且 SICH 发生率与对照组无统计学差异。Diedler J 和 Amaro S等人的回顾性研究得出同样的结论。

我们纠结的是什么？

临床有部分接受静脉溶栓的患者表现为溶栓后短暂的病情好转，随后再次加重。NINDS 研究显示，溶栓后症状好转再恶化的比例为 13%，其中 73% 与与再通血管的再闭塞有关。再闭塞可使患者病情加重，与不良预后直接相关。

而人们所重视与担心的症状性颅内出血（SICH）发生率只有 2.4%，24 小时内致命性SICH 的发生率只有0.28%。

因此，再闭塞对患者不良预后的影响远远大于 SICH。

而血管发生再闭塞的主要原因是：溶栓激活凝血机制使血小板聚积，这一过程在溶栓后 2 小时达高峰；此外，血管再通后内皮细胞损伤及血栓脂质核心的暴露，进一步促进了血小板聚积。

国内外指南均推荐在溶栓后 24 小时给予阿司匹林治疗，这显然不能阻止 2 小时即达到高峰的血小板聚集，即该推荐或许不能有效阻止血管再闭塞的发生。该推荐的主要目的是尽量减少 SICH 的发生。

或许可以这样总结：在「血管再闭塞」和「SICH」之间，指南根据现有不够充分的证据，选择尽量阻止后者发生。

而与此相反，国内外指南均推荐心肌梗死溶栓时同时辅助阿司匹林治疗，认为溶栓同时给予阿司匹林可预防冠状动脉再闭塞，改善预后。

你的选择是什么？

目前指南所推荐的溶栓后抗血小板药物的使用原则，在使用时间、药物选择及使用剂量方面，尚缺乏具体的循证医学证据。或许，未来设计良好的临床研究可以回答上述问题。

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