不久前DAPA-HF研究结果的揭晓，不仅是2019年ESC年会的最大亮点，也是今年整个心血管病领域与糖尿病领域的最大亮点之一。以降糖药身份上市的SGLT-2抑制剂达格列净，不仅具有可靠的降糖作用，还能够减少糖尿病患者肾脏终点事件风险，新近又被证实能够降低伴或不伴糖尿病的射血分数减低心衰患者的主要复合终点与全因死亡率。一种药物能够降糖、肾脏保护与改善心衰患者预后，可谓一石三鸟。然而，迄今为止此类药物的获益机制仍不明确。降糖作用显然不能解释SGLT-2抑制剂的多重获益，轻度降压与体重减轻也不足以成为其主要机制。虽然有研究显示此类药物可能具有改善胰岛素抵抗、抗炎与抗氧化应激作用、激活AMPK通路等作用，但这与患者预后改善之间的确切关系仍有待深入探讨。
有学者将此类药物称为“昂贵的利尿剂”，但其临床作用绝非仅仅是利尿以及由此所致的血容量减少那么简单，因为其它利尿剂均未展示出具有确切的心肾保护作用。在美国心衰学会2019年年会期间，刚刚公布了DEFINE-HF研究结果。与DAPA-HF研究相似，DEFINE-HF研究也以伴或不伴糖尿病的射血分数减低的心衰患者（NYHA心功能 II-III级并伴有BNP增高）为对象进行研究。共纳入263例受试者，纳入研究前均已接受了包括b-受体阻滞剂、ACEI/ARB/ARNI和（或）醛固酮拮抗剂在内的最佳药物治疗。将其随机分为两组，分别予以达格列净（10 mg，QD）或安慰剂治疗，共观察12周。本研究设定两个主要研究终点：1. 治疗第6周和第12周时两组间NT-proBNP的变化；2. 治疗第12周时心衰专用生活质量评分改善≥5分或NT-proBNP下降≥20%。结果显示，治疗6周与12周后两组间NT-proBNP水平无明显差异。但达格列净治疗组第2主要终点明显优于安慰剂组。两组间严重不良反应事件发生率无显著差异。本研究表明，在标准治疗基础上，射血分数减低的心衰患者应用达格列净能够迅速减少临床症状并改善生活质量。
一般而论，像这种受试者数量较少、随访期较短、以替代终点为观察指标的临床试验的意义较小，但DEFINE-HF研究结果却很值得玩味。其一，本研究提示在常规治疗基础上加用达格列净有助于迅速改善患者临床症状（NNT=10），因而具有很好的临床实用性；其二，本研究发现两组受试者之间脑钠肽水平无差异，提示其临床获益并不是通过利尿并减少血容量来实现的；其三，本研究受试者已经接受了b-受体阻滞剂与ACEI/ARB/ARNI充分治疗，在此基础上加用达格列净仍能显示出进一步获益，提示其获益机制可能与抑制交感神经系统和RAS系统无关。
由此可见，这项研究所带给我们的问题多于答案，给SGLT-2抑制剂的获益机制更蒙上一层神秘面纱。对获益机制的探讨固然重要，但最重要的是该药能够迅速缓解患者临床症状并改善远期预后，这恰恰是我们所渴望得到的结果。先为恰当的患者用上恰当的药，其获益机制留待今后慢慢探讨也不为迟。
目前美国FDA已经授予达格列净降低心衰患者死亡率与心衰恶化适应证的快速通道资格，其新适应证获批应无悬念。并且，在随后的心力衰竭治疗指南修订时，达格列净必将会拥有一席之地。
（河北省人民医院 郭艺芳）
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