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从EMPA-REG、CANVAS到DECLARE TIMI 58，从CREDENCE到DAPA-CKD与SCORED，从DAPA-HF、EMPEROR-Reduced到SOLOIST-WHF，SGLT-2抑制剂横空出世，在多个疾病领域取得了一次次突破性进展：在糖尿病领域，打破了降糖药物不能改善2型糖尿病患者大血管结局的僵局，倒逼糖尿病治疗策略由血糖达标为中心向已改善远期预后为中心的转变；在慢性肾病治疗方面，改变了“无药可医”的尴尬局面；在慢性心衰治疗方面，达格列净与恩格列净在“金三角”基础上进一步改善了患者的生存状况。这些历史性的进展与无可争辩的成绩单，为SGLT-2抑制剂的临床地位奠定了坚实的基础。
慢性心衰被视为心血管病防治的最后战场，同时也是最难攻克的一个堡垒。半个多世纪以来，慢性心衰的药物治疗经历了以洋地黄与利尿剂为核心的心肾治疗时代、以正性肌力药物与血管扩张剂为核心的心脏循环治疗时代、以及1990年代开始的神经激素抑制时代，使得慢性心衰的治疗效果得以不断改善。特别是由ACEI（ARB）与β受体阻滞剂所组成的“黄金搭档”，对于慢性心衰患者预后的改善发挥了划时代的影响。醛固酮拮抗剂的加入与“金三角”的形成，让更多患者看到了生的希望。PARADIGM-HF研究则把ARNI推到了前台，为“黄金搭档”赋予了新的含义。
“出家人不爱财，多多益善”，治疗疾病的手段何尝不是如此？SGLT-2抑制剂惊艳问世，为我们治疗心衰提供了又一利器。那么，问题来了：在这么多种心衰治疗药物中，格列净应该何时登场？
对于这个问题，不久前ACC专家给出了他们的意见：2月16日发表的2021版心衰治疗路径ACC专家共识（原文参见：2021 Update to 2017 ECDP for Optimization of Heart Failure Treatment. JACC , 2021;77:772-810），推荐了如下用药顺序：1. ARNI/ACEI/ARB（优选ARNI）与临床研究证实有效的β受体阻滞剂，必要时应用利尿剂；2. 加用醛固酮拮抗剂；3. 加用SGLT-2抑制剂。这就是说格列净排在“金三角”之后。这样的推荐中规中矩。因为在相关RCT中SGLT-2抑制剂的疗效证实是在“金三角”基础之上的，这样做“很循证”！按照此路径，开始药物治疗3-6个月后才有机会启动SGLT-2抑制剂。这样做合理吗？
给大家讲个故事：刚刚发表的一篇文献中，对DAPA-HF数据进行再分析发现，启动达格列净治疗4周后，受试者心血管死亡与心衰恶化所组成的复合终点事件发生率即出现显著降低（原文参见：JAMA Cardiol. Published online February 17, 2021. doi:10.1001/jamacardio.2020.7585）。既然如此，何必要等3-6个月才启动该药治疗呢？如果在战场上，明明使用高射炮可以快速制胜，却先用机枪扫射一阵子再上炮，会不会被别人说傻？
再给大家讲个故事：也是在上个月发表于JAMA Cardiol杂志的一项研究表明，从2010年至2013年，美国心衰住院率逐渐下降，但从2014年至2017年，心衰住院率却又再次上升，甚至超过2010年的水平（原文参见：JAMA Cardiol. Published online February 10, 2021. doi:10.1001/jamacardio.2020.7472）。为何出现这种先降后升的情况？被川普气的？或许没这么简单。作者分析认为，在该研究期间内，导致心衰的相关疾病（例如高血压、糖尿病、血脂异常等）逐渐增多是其重要原因之一，其中值得注意的是，这些患者中糖尿病占48.9%，合并肾病者更是高达60.6%。好了，思考题来了：对于合并糖尿病的心衰患者，有什么理由不直接启动既能降糖又能改善心衰预后的格列净治疗呢？对于合并慢性肾病的患者，只要没有禁忌证，又有什么理由不及早使用格列净呢？（这两类患者在心衰患者中占比超过50%以上）。如果一定要等到ARNI/ACEI/ARB、BB、醛固酮拮抗剂都上齐并且滴定到目标剂量之后再用，说你是机械唯物主义者毫不委屈！
第三个故事：几天前两位“愤世嫉俗”的学者在CIRCULATION杂志发表一篇PERSPECTIVE，围绕这个问题谈了自己的看法（原文参见：Circulation, 2021, 143(9):875-877）。他们认为不能按照RCT研究中的用药顺序那样耐着性子去磨蹭，应该更为积极地使用SGLT-2抑制剂，并建议采用“三步法”：1. BB联合SGLT-2抑制剂；2. ARNI；3. 醛固酮拮抗剂。请见下图。
讲完这三个故事，我们再思考一下，在慢性射血分数减低心衰患者的药物治疗中，格列净算老几？？？他应该是老几？？？
差点忘了一个问题，不知何故，每每说到格列净，总会有人数落出该药的一大把副作用，似乎对于不良反应比对其益处了解的更详细，那就再给大家讲最后一个故事吧：同样是在几天前刚刚发表的一项针对老年T2DM患者的真实世界的研究结果（Diabetes Care 2021 Mar; 44 (3): 826-835），纳入了90094例年龄≥66岁的受试者，比较启动SGLT-2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗后主要不良心血管事件（心梗、卒中和心血管死亡）发生率，因心衰住院率，以及糖尿病酮症、泌尿生殖系统感染、骨折、下肢截肢与急性肾损伤的发生率是否存在差异。结果发现，在老年T2DM患者中，应用SGLT-2抑制剂或GLP-1激动剂治疗对于降低主要不良心血管事件风险以及减少因心衰住院的作用相似，对于糖尿病酮症、下肢截肢和泌尿生殖系统感染的影响也相似。这项研究以更容易发生相关不良反应的老年人为对象，可以在很大程度上打消人们对于SGLT-2抑制剂不良反应（特别是酮症与泌尿生殖系统感染）的过度担心。
哦，还有一件事情：今年2月2日，我国药监局批准了达格列净的新适应证，用于射血分数降低的心力衰竭成人患者，降低心血管死亡和心力衰竭恶化的风险，并改善心力衰竭症状。
好了，我的故事讲完了，然后等着听大家的评论了！
（河北省人民医院 郭艺芳）
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