EASD2023 | 从新手到专家，真的了解二甲双胍吗？这场专题会带你一览无余

二甲双胍是治疗2型糖尿病（T2DM）最常用的药物，使用历史悠久——自中世纪以来其家族成员就被使用，超过65年前首次开展了糖尿病临床试验。20世纪90年代，人们对其在T2DM中的降糖疗效和心血管获益进行了深入研究。近年来，研究人员揭示了二甲双胍的多效代谢作用。那么，你是否了解这一切？

在2023 EASD年会一场专题会上，英国阿斯顿大学Clifford J. Bailey教授、菲律宾大学医学院Nemencio Nicodemus教授和葡萄牙里斯本中心大学医院José Silva-Nunes教授围绕二甲双胍的作用机制、优化应用及长期作用展开了学术分享与讨论。会上都有哪些干货？一起来看看吧！本文将聚焦降糖及相关获益，关于降糖外更多获益的探索发现详见下回分解。

专家风采一睹

为何二甲双胍能很好地发挥作用？——在糖尿病等方面的作用机制

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作用描述：有效预防和治疗T2DM

T2DM是一种代谢性心肾事件链，从糖尿病前期→早期T2DM→晚期T2DM的发展过程中，随着胰岛素抵抗和β细胞功能障碍加重，血糖水平升高，代谢异常和心肾风险不断增加。

二甲双胍的控糖作用贯穿整个糖尿病事件链。在DPP研究^[1]中，二甲双胍可减少糖尿病前期向T2DM进展；在新诊断T2DM的UKPDS研究^[2]以及晚期T2DM的ADOPT研究^[3]中，均观察到二甲双胍治疗显著降低HbA_1c（图1）。此外，二甲双胍可改善T2DM患者的血糖、餐后胰岛素和游离脂肪酸等多种代谢指标^[4]。

图1. 二甲双胍的控糖作用贯穿整个糖尿病事件链

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作用机制：作用于多个靶器官，实现降糖及心血管保护

二甲双胍可同时作用于肝脏、肌肉和肠道，降糖分子机制涉及胰岛素依赖和非依赖方式^[5]。在肝脏，抑制糖异生和糖原分解，减少肝糖输出；在肌肉，增加对葡萄糖的摄取和利用，促进糖原合成，增加外周葡萄糖摄取；在肠道，增加无氧糖酵解和葡萄糖转换，进而增加内脏葡萄糖转换。二甲双胍在肠道还降低胆汁重吸收和维生素B₁₂吸收，增加GLP-1和PYY水平，改变肠道菌群（图2）。

图2. 二甲双胍的降糖机制

除了降糖以外，meta分析表明二甲双胍可显著降低T2DM患者的心血管事件发生率17%^[6]。在UKPDS研究中，对伴有超重的T2DM患者随访15年，与常规治疗组或强化治疗组相比，二甲双胍治疗组的糖尿病相关死亡和心肌梗死发生率均显著更低^[7]。UKPDS 44年随访数据进一步揭示二甲双胍治疗的代谢记忆效应，其带来的心血管获益在长达44年随访期间持续存在^[8]。究其机制，二甲双胍可作用于心脏、内皮、凝血系统、免疫细胞，如通过增加缺血再灌注、扩张血管、降低血小板聚集和PAI-1活性、减少炎症标志物等，发挥抗动脉粥样硬化和减少血栓形成的作用^[9]（图3）。

图3. 二甲双胍发挥心血管保护作用的机制

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对指南的影响：无论治疗理念如何改变，二甲双胍仍是首选降糖药

近20年来，糖尿病治疗理念发生显著变化，反映在ADA/EASD、IDF、ACE及NICE指南上，经历了以降糖为中心→个体化管理→并发症驱动管理的变迁。但无论如何，二甲双胍仍然是控糖的主要手段，被指南推荐为首选降糖药。研究表明，二甲双胍可与任何其他降糖药物联合使用（图4）^[10]。无论单药还是联合其他降糖药，二甲双胍均能发挥重要治疗价值。

图4. 二甲双胍可与任何其他降糖药物联合使用

如何充分利用二甲双胍？——临床实践中的优化使用

2022 ADA/EASD T2DM高血糖管理共识^[11]（以下简称“ADA/EASD共识”）再次强调了以患者为中心的T2DM综合管理策略，包括血糖控制、体重管理、心血管风险管理以及心肾保护。对此，二甲双胍表现如何呢？

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血糖控制：二甲双胍在不同糖尿病患者中的控糖效果

在ADA/EASD共识中，二甲双胍仍是控制高血糖的一线药物。二甲双胍降糖疗效具有明显剂量依赖性。二甲双胍使用剂量越大，HbA_1c下降越明显^[12]，2000 mg/d时HbA_1c<7%的达标率最高^[13]。Meta分析表明，在药物初治的低心血管风险T2DM患者中，二甲双胍与其他降糖药一样有效^[10]。

对于肾功能不全的T2DM患者，二甲双胍剂量需根据eGFR水平个体化调整，以确保疗效和安全性^[14]。eGFR≥45 ml/min/1.73m²时，二甲双胍可降低全因死亡率，且不增加酸中毒风险；但eGFR<30 ml/min/1.73m²时，酸中毒风险可能增加^[15]。在2022 KIDIGO指南中，二甲双胍被推荐为eGFR≥30 ml/min/1.73m²的糖尿病合并CKD患者的一线治疗药物（图5）^[16]。

图5. 2022 KIDIGO指南推荐二甲双胍用于eGFR≥30 ml/min/1.73m²的糖尿病合并CKD患者的一线治疗

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体重管理

在DPPOS研究第1年实现减重≥5%的患者中，第6~15年时，二甲双胍组相较基线的平均减重幅度最大（6.2%），而强化生活方式组和安慰剂组分别为3.7%和2.8%^[17]。与二甲双胍相关的体重变化有多种解释，涉及中枢神经系统、胃肠道、肠道菌群、肝脏、衰老等（图6）^[18]。

图6. 二甲双胍影响肥胖、食欲和体重减轻的机制

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心血管保护

Meta分析显示，二甲双胍可降低年龄>60岁T2DM患者的总胆固醇和LDL-C水平^[19]。另一项体外研究发现，二甲双胍可诱导脂质过氧化氢水平和丙二醛浓度降低，反映其能减少LDL颗粒氧化，具有抗动脉粥样硬化作用^[20]。

一项基于人群的队列研究发现，校正混杂因素后，与不坚持二甲双胍治疗（即加用其他降糖药后停用）相比，坚持二甲双胍治疗可使因卒中、心肌梗死、出血性及缺血性卒中、心衰、血糖而住院风险均显著下降（表1）。这表明，T2DM患者坚持服用二甲双胍可能降低随后发生CVD风险，在联合治疗中提供额外心血管获益^[21]。

表1. 坚持二甲双胍治疗可降低多种CVD风险

综上所述，二甲双胍是一种非常有效且安全的降糖药，符合ADA/EASD共识提倡的综合管理要求。

  结语  

二甲双胍历经百年创新积淀，展现出独特的老药魅力，是控制高血糖的基础治疗药物，具有良好的降糖及降糖外诸多益处，可与其他任何降糖药物联用，且成本效益良好。若无禁忌证和优先使用其他降糖药的强适应证，二甲双胍应作为初诊T2DM患者控制高血糖的一线用药和药物联合中的基础用药，并贯穿糖尿病治疗全程。作为经典降糖药，二甲双胍坚持与时俱进，在未来T2DM血糖管理中将继续发挥其重要治疗价值。

参考文献

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（来源：《国际糖尿病》编辑部）