癌症的饥饿疗法（starving therapy for cancer treatment)

在古希腊神话里有一位叫Achilles的传奇英雄，Achilles在出生时，他的母亲Thetis抱着他来到冥河(Styx)里泡水，使他可以全身刀枪不入。但是因为捏着他的脚后跟没有浸到冥河水，所以脚后跟就成了他唯一的弱点。在后来的特洛伊战争中，Achilles被特洛伊城的Paris王子的毒箭射中脚后跟后阵亡。所以Achilles之踵用来形容致命的弱点。

癌症是全人类的大敌，据权威统计，癌症已仅次于心血管疾病，成为威胁人类健康的第二大疾病。德国科学家，诺贝尔生物与医学奖得主Warburg早在上个世纪20年代就发现健康细胞依靠有氧代谢葡萄糖释放出有用的能量,而大多数癌细胞通过产能率相对较低糖酵解作用为自身供能(Science, 1956, 309, 查看原文)。对癌细胞而言，即使在氧气充足的情况下，也用糖酵解的方式，这样癌细胞需要大量的葡萄糖消耗。通俗一点讲，就是癌细胞比正常细胞嗜吃。癌细胞的这一特性也被视为其Achilles之踵。癌细胞的Achilles之踵已然被发现，接下来就要看能否找到射向癌细胞Achilles之踵的那支毒箭。

既然癌细胞比正常细胞嗜吃，那么选择性杀死癌细胞的方法就是饿死它们。癌症的饥饿疗法 (starving therapy for cancer treatment)的概念由此而出。葡萄糖是人类能量摄取的最基本的形式，人体每天所需能量大部分来自葡萄糖。人体细胞中有两类和葡糖糖供能直接相关的蛋白，一类是葡萄糖转运蛋白(Glucose Transporter, GLUT)，葡萄糖良好的水溶性，使其不易透过脂质的细胞膜，GLUT蛋白是负责将葡萄糖转运到细胞内部，为细胞提供能量。另外一类是单羧酸转运蛋白(Monocarboxylate Transporter, MCT)。葡萄糖通过糖酵解生成乳酸，特别是在癌细胞中，为了达到酸度的平衡和更好的利用乳酸中的能量，MCT负责乳酸在细胞间的转运。其中GLUT1， GLUT3， MCT1， MCT4在许多实体瘤中超表达，为癌症治疗提供了理论依据。抑制，特别是选择性的抑制这些蛋白被视为新型的治疗癌症靶点。

最近，清华大学研究组发现GLUT1的结构(Nature, 2014, 510, 121, 查看原文)，提高公众对于癌症饥饿疗法的关注度。一些在科学研究和临床试验的GLUT抑制剂如下图所示，STF 31 (Sci. Transl. Med. 2011, 3, 94ra70, 查看原文)，Fasentin (Mol. Cancer Ther. 2008, 7, 3546, 查看原文), 2-Deoxy-D-Glucose (Cancer Res. 2004, 64, 31, 查看原文），Phloretin ( Cancer Lett. 1997, 119, 207, 查看原文），Silylbin (J. Cell Biochem. 2011, 112, 849, 查看原文）。

MCT的结构研究比较滞后，目前仅知道MCT1的蛋白一级结构。下图是一些用于科研和临床的MCT1的选择性强效抑制剂，AR-C117977 (Transplantation 2007, 84, 1191, 查看原文）；AR-C155858 (Biochem. J. 2010, 425, 523, 查看原文)，Peterdine dione (J. Med. Chem. 2014, 57, 7317, 查看原文）。

作为新兴的癌症治疗方法，这些靶点的研究都还处于早期阶段，到临床应用及药物上市都还有一段很长的路要走。药学研究者们加油啊！！！