急性ST段抬高型心肌梗死患者溶栓治疗时间对住院期间主要不良心脏事件发生率的影响

作者：郭儒雅 武阳丰 赵威李珅珅 李敏 杜昕 李贤 谢高强 高润霖

文章来源：中华心血管病杂志, 2016,44(02)

摘要

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目的

探究我国急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者溶栓治疗时间延迟对住院期间主要不良心脏事件发生率的影响，为STEMI溶栓的规范化诊疗提供国人证据。

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方法

对我国15个省和自治区的101家二级医院2011年11月至2014年11月期间收入院的新发STEMI并进行了溶栓治疗的患者进行前瞻性登记研究，采用多因素logistic回归建模估计多因素调整后不同溶栓时间的住院主要不良心脏事件发生率(MACE)及各组成部分(再梗死、卒中和全因死亡)发生率。

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结果

在3 719例接受溶栓治疗的STEMI患者中，3 270例(88%)在发病12 h内接受溶栓。在控制了危险因素、既往病史、病情、药物治疗及干预措施等混杂因素影响后，随着溶栓时间的延迟，无论是否溶通，MACE发生率均显著递增(趋势检验P均<0.05)。多因素调整mace发生率溶通组在0～5.9、6.0～11.9和≥12.0><0.05)；多因素调整的再梗死发生率，溶通组在0～5.9、6.0～11.9和≥12.0 h分别为1.9%、1.5%和6.8%，未溶通组分别为3.9%、3.1%和13.6%，溶通组和未溶通组再梗死率均在溶栓时间延迟12.0=""><>

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结论

对STEMI患者的溶栓治疗应尽可能争取在发病6 h内进行；发病超过12 h溶栓，住院期间再梗死率和MACE均显著增加。

急性ST段抬高型心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction，STEMI)具有发病急、病死率高、疾病负担重等特点，其有效救治手段和方法一直是心脏病学界关注和研究的重点。生理学研究也表明，冠状动脉阻塞后心肌坏死有一个从心外膜向心内膜进展的过程，通常需6 h以上方发生全层透壁性坏死^[1]，因此把握黄金救助时机是关键所在，再灌注治疗越早，冠状动脉再通率越高，并发症越少，死亡率越低^[2,3]。

虽然近年来STEMI急性期行直接经皮冠状动脉介入治疗(PCI)已成为首选方法^[2,3]，但由于我国具备开展直接PCI条件的医院不多，当前尚难以在小城市和偏远地区普遍应用。溶栓治疗具有快速、简便、经济、易操作的特点，特别当患者不能及时转诊到大医院时，静脉溶栓治疗仍然是最好的选择。国外虽然已有大样本资料显示STEMI患者溶栓时间对医疗结局^[4](住院不良心脏事件发生率)的影响，但我国目前还缺乏大规模临床流行病学数据。

急性冠状动脉综合征(ACS)临床路径研究Ⅲ期(phase 3 of clinical pathway for acute coronary syndrome，CPACS-3)是在国家卫生和计划生育委员会的大力支持下，由中华医学会心血管病学分会和北京大学医学部乔治健康研究所发起和实施的以注册为基础的大型干预研究。本文利用CPACS-3研究数据，分析急性STEMI患者溶栓治疗时间对住院不良心脏事件发生率的影响，为STEMI溶栓的规范化诊疗提供国人证据。

资料与方法

1．研究医院及对象：

本研究利用CPACS-3研究的资料进行分析。CPACS-3为一项整群随机分步干预试验，自2011年11月至2014年11月共入选30 411患者。CPACS-3研究经北京大学生物医学伦理委员会审查和批准(IRB00001052-11037)，所有研究对象均签署了知情同意书。

CPACS-3的研究设计已于前期发表^[5]，此处简述如下：该研究共入选了104家远离城市、医疗条件较为受限的二级医院，分别位于山东、江苏、安徽、广东、湖北、河南、河北、山西、内蒙古、甘肃、陕西、四川、贵州、吉林、辽宁等15个省。项目医院按要求在研究期间连续纳入本院ACS住院患者，患者的诊断以现行国际和我国ACS指南规定标准为依据^[2,6,7,8,9]，并以出院诊断为准。排除标准：(1)年龄<18岁；(2)入院时已死亡或入院后10 min内死亡者；(3)在其他科室住院，因acs转入内科治疗者；(4)已经在cpacs-3数据库中注册的患者。本研究开展时有3家医院退出研究，因此共101家医院作为本研究的项目医院。根据研究目的，本文筛选出院诊断为急性stemi并接受溶栓治疗的3="" 865例患者。进一步排除了146例溶栓治疗时间相关变量资料不齐全的病例后，将剩余的3="">

2．资料的收集与定义：

经专门培训的信息采集人员会在患者出院后10 d内，对患者的住院病历及相关检查结果进行摘录，并通过专用的网络化电子数据采集系统将信息全部录入到CPACS-3数据库中。采集的信息内容主要包括：患者基本情况、既往病史、院前用药、院内检查结果、院内治疗、出院诊断、出院带药、医保情况等。本研究溶栓时间主要根据2个时间变量(症状发作日期及时间和接受溶栓治疗的日期及时间)的差值计算得到。溶通与否由医生根据病历记录的治疗结局填写。院内主要心脏不良事件(major adverse cardiovascular event, MACE)包括住院期间的全因死亡、再发心肌梗死和卒中。

3．质量控制：

CPACS-3有专人进行严格质量控制，具体包括以下几个方面：(1)数据收集录入环节，进行初级质控，录入系统设置必填项、时间日期变量逻辑关系纠错、正常值范围自动核查等，发现缺漏项或逻辑、跳转错误及时复查核实，初步纠正、补全信息，确保问卷的完整性。平时针对实施过程中遇到的问题，各医院协调员及时与项目中心负责人进行联系商讨。(2)北京大学医学部临床研究所数据管理部专门人员对数据进行清理、逻辑检错和反馈，最终锁定数据库。(3)在研究期间，项目中心组织监察人员到各医院访视，检查内容包括以下3个方面：每例就诊ACS患者是否都已录入CPACS-3数据库；每例已登记患者是否真实存在并签署知情同意书；数据库录入数据与原始资料是否一致。

4．统计学分析：

统计分析采用SPSS 16.0对数据进行处理，计量资料以均数和标准差形式进行描述分析，组间比较采用t检验。计数资料以率或构成比的形式进行描述，四格表资料采用卡方检验，有序多分类变量R×2表采用趋势卡方检验，计算趋势检验P值。多因素分析时按溶栓是否溶通分层，以溶栓时间为自变量，并对患者性别、年龄、既往心脑血管病或慢性肾病史、院内用药(阿司匹林或氯吡格雷、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂、他汀类药物、普通肝素、低分子肝素)、是否接受了CPACS-3干预措施、病情因素[收缩压是否≤90 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)、心率是否≥100次/min、持续心电监测是否发现室性心动过速、心室颤动、心房颤动]等混杂因素进行控制，以MACE发生与否为因变量进行多因素logistic回归分析，采用前进法筛选变量，建模后计算多因素调整后的MACE发生率，分析溶栓治疗时间对其影响。用相同方法计算多因素调整的住院期间再梗率、卒中率和全因死亡率多因素logistic回归模型。P<>

结果

1．基本情况：

本研究纳入和排除对象的基本情况见表1。纳入组3 719例，排除组146例。与排除组比较，纳入组的农民比例、院内阿司匹林或氯吡格雷及低分子肝素用药较高(P均<>P均>0.05)。溶栓未通组(725例)与溶通组(2 994例)比较，年龄较大，女性较多，农民偏多，院内接受的各种治疗偏少(P均<>

2．溶栓时间与医疗质量结局MACE关系的分层分析：

3 719例患者中，症状发作至接受溶栓治疗的时间为3.58(2.25，5.88)h。将时间按照<1.0、1.0～1.9、2.0～2.9、3.0～5.9、6.0～11.9、12.0～23.9、≥24.0 h分层，各层例数(溶通率)分别为：83.1%(166例)、84.9%(549例)、83.9%(757例)、80.6%(1=""><6.0 h各组溶通率均达到80%以上，≥6="">

按照溶通与否将患者分为2层，将溶栓时间分为0～5.9、6.0～11.9和≥12.0 h 3个时间段，溶通组与未通组MACE和再梗死发生率随时间延迟的变化均呈递增趋势(表2)。总体卒中发生率(0.5%)较低，溶通与未通组均不随溶栓时间变化而变化(趋势检验P均>0.05)。全因死亡发生率溶通组随时间延迟的变化也呈递增趋势(趋势检验P<>

3．溶栓时间与医疗质量结局MACE关系的多因素分析：

在控制混杂因素后，无论是否溶通，溶栓时间变化对MACE的发生均存在一定影响，当溶栓时间<6.0 h时，溶通组mace发生率范围为2.8%～3.7%，未溶通组mace发生率范围为10.4%～13.3%；当溶栓时间="">6.0 h后，随着时间增长，溶通组与未通组MACE发生率均逐步递增(图1)，这一递增趋势在溶通组和未通组差异均有统计学意义(P均<>表2)。

图1

STEMI患者溶栓治疗时间及是否溶通与住院期间经多因素调整的MACE发生率

当溶栓时间<12.0 h时，溶通组再梗死发生率为1.4%～2.2%，未溶通组再梗死发生率为3.0%～4.6%；当溶栓时间="">12.0 h后随时间增长，2个组再梗死率递增(图2)，这一递增趋势在溶通组和未通组差异均有统计学意义(P均<>表2)。

图2

STEMI患者溶栓治疗时间及是否溶通与住院期间经多因素调整的再梗死发生率

此外，卒中发生率不随溶栓时间的延迟而发生变化，趋势检验无统计学意义(P>0.05)。

讨论

本研究对象为我国地处偏远、资源相对不足的二级医院，接受溶栓治疗的STEMI患者溶栓时间中位数为3.6 h，约75%的溶栓患者症状发作到接受溶栓治疗的时间在6.0 h黄金时间内，溶通率高达80.5%，可见溶栓治疗在我国县级医院开展情况较好，技术较为纯熟。如果按照我国指南^[6,7,8,9]建议的症状发作至接受溶栓在12.0 h内为标准计算，则我国二级医院中接受溶栓的患者88%符合2013年指南的要求。

本资料显示，在控制了各种危险因素、既往史、病情、药物治疗措施等混杂因素影响后，随着溶栓时间的延迟，MACE发生率显著递增，无论是否溶通，1.0 h以内MACE发生率最低，0～6.0 h MACE增长较为平缓，6.0～12.0 h开始增加，超过24.0 h后最高(P<0.05)。因此，溶栓治疗应尽可能争取在发作6>

当溶栓时间>12.0 h，溶通率仍高达70%以上，溶通组MACE发生率虽已达到7.8%以上，但远低于未溶通组(25.2%)，甚至低于6.0 h内未溶通组(11.6%)。进一步分析发现，这些患者中84.2%发病至入院的时间超过了12.0 h，说明即使患者入院时发病已超过12 h，溶栓仍有价值。虽然美欧新指南建议发病12 h以内到不具备急诊PCI治疗条件的医院就诊、不能迅速转运、无溶栓禁忌证的STEMI患者均应进行溶栓治疗^[6,7,8,9]，但本研究表明，我国资源不足的县级医院ACS患者中仍有约10%的患者需要在发病12 h以后接受溶栓治疗。

此外，无论延迟时间长短，溶通组MACE明显低于相同延迟时间未溶通组，可见除溶栓延迟外，是否溶通对住院MACE的发生也起着重要的影响作用。

本研究依托我国一项大型多中心前瞻注册研究CPACS-3，该研究为真实世界研究，限制较少，更符合客观世界，真实反映了我国二级医院急性STEMI患者溶栓治疗时间与住院MACE结局的关系。本研究样本量达到3 719例，覆盖全国东、中、西部地区的15个不同省份，是目前国内报道溶栓时间对医疗结局影响研究样本量最大的一项研究。另外，本研究对溶栓时间进行了更细致的分组，不仅研究指南中规定的节点12 h，对于12 h内MACE随时间的变化趋势也进行了深入探讨，并对再梗死、卒中、全因死亡率逐个分析，更清楚全面地为新指南中溶栓时间的描述提供了有力本土化证据。

本研究的不足之处在于，纳入项目医院时未进行随机化抽样，而是依照CPACS-3的研究目的选择了远离大城市、医疗条件受限的二级医院，因此本研究结果并不能完全外推至我国所有二级医院，更不能反映三级医院的溶栓时间情况。