Justin Allen Zivin 是美国神内医生,曾任加州大学圣地亚哥分校神内副主任。他对卒中研究的主要贡献是引进 tPA -(Alteplase, 阿替普酶),做为卒中的早期治疗。
在1985年 Zivin 以第一作者身份在 Science 上发表了他对 tPA 的研究,开启了卒中的治疗时代。
他文章的标题是 “tPA 减脑栓塞病人的神经损伤 - Tissue Plasminogen Activator Reduces Neurological damages after Cerebral Embolism'。Science 230:1289-1292, 1985。
随后 Zivin 四处呼喊,说服美国政府 - NIH 彻底改变卒中治疗的临床试验。他的奋斗使 FDA 批准了 tPA 作为卒中治疗药物,现在成了国际上唯一被接受的抗卒中药物。
tPA 是在争议中在1996年被 FDA 批准的,也是 FDA 至今为止唯一批准的一个抗卒中药物。这也是医生们第一次有了对付卒中的武器,可惜绝大部份病人与 tPA 无缘。
tPA 是人体分泌的蛋白质,可以分解血块/血栓。在美国大概7%的病人能在发病后3小时赶到急诊室,接受 tPA,其中一半病人会好转。
好结局的故事很多。
在2009年美国北方的一个神内医生 Boris Vern 在家里看电视,突然左半侧失去知觉,说话困难。好在他是医生,立即打了911,90分钟后他接受了 tPA,一小时后他恢复正常,几天后走出医院。
有趣的是 Vern 与 Zivin 是医学院同学,Vern 知道 Zivin 帮助开发和在卒中病人使用 tPA(Zivin 是生产 tPA/Alteplase/阿替普酶 的公司 Genentech 的有工资的顾问),他打电话向 Zivin 致谢。
但是在少数病人身上,tPA 会造成脑出血,危害病人的生命。所以 FDA 要 tPA 必须在卒中后3-4.5小时以内使用。虽然安全了,但绝大多数病人被除外了。
tPA 很贵,一针2千美元,美国保险付大部分。另外保险公司会对医院有大概一万美元的额外资助,所以给 tPA 对医院有益。
早在1970s,有个心血管疾病专家(那是没有卒中专家)叫 Elliott Grossbard 告诉 Zivin 说卒中没治。其实当时大多数人都是这样认为的。
可是 Zivin 不同,他有博士学位。他常说在他当住院医师时,他的上级医师经常批评他不按文章上写的去做,因为 Zivin 认为那些文章写的不对。而多数医生往往循规守旧。
当 tPA - 阿替普酶 刚刚进入临床时,神内医生不会使用,因为大家都认为卒中无治,根本没有治疗卒中的时间观念,不习惯全天24小时准备治疗卒中。急诊室的医生都不愿意给 tPA,美国很多医院只好排神内医生夜班,坐等卒中病人,几乎造就医疗的一场革命。
Genentech 的 tPA - 阿替普酶 临床试验进行了几年,发表时受到无数人的攻击,认为试验方法有各种问题。
保守的医生太多,似乎越有威望越保守。美国高年资医师眼睛好像都睁在 tPA 的併发症上,忽略疗效。相反,年轻的医生开始接受使用 tPA。现在医院里使用 tPA 的真的是换了一代医生,二十年后了。
改变卒中治疗的观念,第一能治;第二有时间限制,要随病随治,争分夺秒;第三有併发症,要选择病人;这些新概念使美国神内医生手足无措,捉襟见肘。美国换了一代医生才完成。
估计如果那时 tPA/阿替普酶 从中国开始试验,困难就更大了。我们是个更保守的民族,往往要等别人先做了才敢做。从我们年轻时的牛仔裤到这些年的PM 2.5,到一切新事物,我们几乎都是先否认,再反对,然后只好接受。
Zivin 当时着急了,医生不愿给 tPA - 阿替普酶,病人不知道有 tPA,他找美国心脏和卒中学会,要求在超级杯足球赛时做广告,但是他拿不出六百万美元的广告费。
雪上加霜的是病人开始告急诊和神内医生了,开始有医闹了,用 tPA 后有併发症的病人告,没用上 tPA 残废了的也告。当然 Zivin 欢迎第二种医闹,逼迫急诊医生使用 tPA - 阿替普酶。
可以说爱打官司的美国人帮助 Zivin 打赢了这场战争。
在美国一年有近八十万卒中病人,其中十四万死亡。最多7%的病人接受 tPA - 阿替普酶。只有10%的医院有卒中中心,积极给予 tPA。
治疗卒中好像是一个登月工程,经济,政治,医疗,公众教育,都要参与,还要等一代人,医生和病人,觉醒后,才能真正开展。
在美国,Zivin 几乎孤军奋战了很久,改变人的观念难,医生和病人的观念,江山易改,本性难移。
因此,我佩服王陇德与巢保华进行了四年的卒中历史性工程,用政府干预手段来改变人的观念。他们四年走了美国二十年的路程,因为他们使用了唯一正确的方法,那就是代表国家向卒中宣战。
中国卒中学会的成立,也大幅推动卒中的治疗和全面发展。
现在每到中国的医院,看见卒中治疗的绿色通道时,总会想起 Zivin 二十年前开始的奔走呐喊。
Zivin 在1963-1966年在美国北部的 Wisconsin 州立大学学习,1966-1972年在芝加哥的西北大学攻医学科学双学位,在1967年拿到硕士,1971年博士,1972年医学博士。博士论文与鼠脑糖代谢有关。
Zivin 在加州大学旧金山分校做的神内住院医师培训,1978年结业。在哈佛大学麻省总医院做神内助理教授,1985年去加州大学圣地亚哥分校神内,直到2012年退休。
Zivin 已经发表了240多篇文章,其中一篇 “缺血性脑卒中治疗的最新进展” 在1998年发表在中国神经杂志 - Chin J Neuro。
我与 Zivin 相识多年了,我在2002年第一次参加美国卒中大师级的普林斯顿 - Princeton - 卒中会议就是 Zivin 邀请提携的。后来每年相遇,去年一起弄了个小会,没几个人,自讲自赏。今天二月洛杉矶卒中会上与吉林的杨弋与他一起照了张照。
其实卒中溶栓药在1950s就开始试验了,tPA 在1980s被用来治疗心脏的冠状动脉阻塞。因为 tPA 相对安全性好,所以1990s开始在卒中模型和病人试验 tPA。
在1995年 NINDS 卒中试验发表,3小时内 0.9mg/kg tPA - 阿替普酶,在100病人中,32个会有改善。在2008年欧洲的研究把时间窗提升到4.5小时。
Zivin 在1995-1999年在 FDA 做评委,可能也帮助了他自己的申请。他为 NIH 评审课题长达二十余年, 也是他得到 NIH 支持修改临床试验指南的原因之一。
Zivin 同时做卒中动物模型和临床试验,这更是他把 tPA 带入临床的原因之一。单纯做基础的,转化很困难。
在他事业的晚期,Zivin 研究低能量红外激光来治疗卒中,贡献了他的毕生精力。当去年我们在一起开小会时,他对着寥寥无几的听众,认真又困难的讲课时,令人感叹,不仅发问,科学真的需要轰轰烈烈吗?
一个学者,更多的时间是孤独?
Zivin 的巴金森氏病有几年了。
站在洛杉矶的街道上,看着 Zivin 缓慢的走着,步履蹒跚,如履薄冰,天上开始下小雨,走过一代卒中宗师。
看着 Zivin 的背影,耳边响起唐人高适的別董大:
“千里黄云白日曛,北风吹雁雪纷纷。
莫愁前路无知己,天下谁人不识君”?
阿替普酶/Alteplase/tPA 之父,现代卒中治疗的先驱,Zivin 看到了他自己的成功。
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