本病常累及肺脏、心脏、肾脏等内脏器官。肺是最常受累的器官之一，问质性肺疾病(ILD)已成为SSc患者死亡的最主要原因。因此，SSc-ILD的早期诊断、治疗及改善预后是至关重要的。
SSc-ILD的发病机制目前尚不清楚，但近年来研究显示其可能与TGF-B、Toll样受体(TLR)4及某些基因等多种因素相关。肺功能检查和高分辨率CT仍是诊断SSc-ILD的主要依据。最近，一项研究表明，肺部超声也可能是诊断SSc-ILD的一种前沿的、无创的、无辐射的技术。免疫抑制疗法是SSc-ILD的主要治疗方案，其药物包括环磷酰胺、麦考酚吗酸乙酯、利妥昔单抗等。其中，环磷酰胺是用于疾病缓解最广泛的药物。另外，其他几种具有免疫抑制特性的药物也正在研究中吲，包括IL-6受体阻滞剂，T细胞共刺激阻滞剂和抗B细胞活化因子的单克隆抗体。对免疫抑制疗法不敏感的SSc-ILD患者，可采用静脉输注免疫球蛋白、肺移植等疗法。本文将对SSc-ILD近年来发病机制和治疗的研究新进展进行综述。
SSc累及肺部主要表现为ILD和肺动脉高压(PAH)。研究表明，在过去的40年里，SSc病死率并无显著改变；在过去的35年中，由于血管紧张素转换酶抑制剂有效治疗SSc肾危象后，SSc肾危象的死亡比例从42%下降到6%，而合并ILD及PAH的死亡比例增加至33%和28%，成为sSc的两个主要死亡原因，而ILD则是SSc患者死亡的最主要原因。有研究报道SSc-ILD占所有SSc死亡人数的35%。欧洲SSc试验研究组(EUSTAR)分析显示，在3656例SSc患者中，弥漫性SSc病例及局限性SSc病例合并ILD分别占53%和35%。Rubio.Rivas等发现，SSc患者5年累积生存率是84.1%，10年累积生存率是74.9%。尽管SSc-ILD的患者与不合并ILD的SSc患者5年生存率相当，但SSc-ILD的患者10年生存率明显降低，为29%～69%。
发病机制
SSc-ILD的发病机制尚不明确，研究认为可能涉及以下3个步骤：持续性和反复发作的血管内皮细胞损伤；天然免疫和适应性免疫的激活；成纤维细胞聚集/激活，从而导致细胞外基质的积累和瘢痕形成。研究发现这些步骤可能与TGF-β、TLR4及某些基因等因素相关。
TGF-β
TGF-β由血小板、单核/巨噬细胞、T细胞和成纤维细胞分泌。它与其受体结合激活Smad依赖和Smad独立通路，包括丝裂原活化蛋白激酶p38和c-Jun氨基末端激酶，脂质激酶肌醇磷脂-3-激酶，酪氨酸激酶c-Abl和Rho相关卷曲蛋白激酶。Smad依赖TGF-β信号的作用位点是I型胶原，纤溶酶原激活物抑制剂，仅一平滑肌肌动蛋白和结缔组织生长因子。一些基因研究显示，增强TGF-β信号可表达纤维化和肌成纤维细胞的相关基因。由此可见，TGF-β可能在SSc-ILD发病机制中扮演重要角色。研究发现在SSc患者血清中可见低水平的表面小窝蛋向-1，它可通过抑制Smad 3磷酸化，增加TGF-B配体受体复合物的内吞和降解来干扰TGF-β通路，从而参与SSC-ILD发病机制。
TLR4
TLR4是革兰阴性细菌的天然免疫反应的中心，但它也可以激活由细胞损伤所产生的内源性配体，导致免疫反应和氧化应激。有研究报道SSc患者皮肤和肺活检显示TLR4表达增加，而TLR4活化可增强TGF-β信号和抑制抗纤维化微小RNA，故TLR4可能与SSc-ILD发病机制间接相关。
基因
基因组研究发现，确诊SSc的患者趋化因子基因(cxc)配体4(CXCL4)表达较健康人存在高度差异；最近的蛋白质组分析发现血清CXCL4水平与肺纤维化相关。虽然早期和晚期SSC-ILD关于肺组织基因表达的研究结果不完全一致，但都表明巨噬细胞的迁移和活化基因的异常表达，以及TGF-β和干扰素调节基因表达增强。研究发现编码CCL2和可溶性P-选择素糖蛋白配体1两种蛋白质的皮肤组织的一些基因表达与SSC-ILD的严重程度相关，因为这两种蛋白质的血清水平与肺功能中用力肺活量(FVC)有相关性，这表明它们可作为血清标志物使用。这样的遗传和分子层面的研究可作为理论基础，为预测血清标志物未来的发展，以及对SSc-ILD患者开发安全和有针对性治疗提供可能性。
虽然SSc-ILD的发病机制尚不完全了解，但其涉及的关键细胞和潜在的介质已初有轮廓，这使得有针对性的治疗策略将成为可能，并且某些治疗策略已经开始进行临床开发和试验。已有研究描述了SSC-ILD患者DNA甲基化和组蛋白修饰的改变，这种表观遗传改变的机制还没有深入调查，它将成为一个具有挑战性的研究领域。
治疗
SSc-ILD治疗前提是该病已明确诊断。SSc-ILD的诊断金标准是肺部高分辨率CT(HRCT)。抗体谱、胸部x线片、肺功能、肺活检可作为辅助检查手段，最近出现的一种新型技术肺部超声亦可用于诊断SSc-ILD。SSc-ILD治疗方案包括以下几个方面。
免疫抑制疗法
免疫抑制疗法是SSc-ILD的主要治疗方案，该方案中免疫抑制药物主要包括环磷酰胺麦考酚吗酸乙酯(MMF)、利妥昔单抗等。此方案对其他形式的ILD不敏感，如特发性肺纤维化(IPF)。
环磷酰胺：环磷酰胺是用随机对照试验(RCT)测试对SSc-ILD有效的药物，目前广泛用于SSc-ILD患者且获得较好效果。但环磷酰胺并不是对所有的患者都有效，有多达1/3的病例显示肺功能的持续下降。而且使用环磷酰胺可有短期和长期风险的毒性，包括白细胞减少症、感染、不孕不育、骨髓毒性和肿瘤。鉴于环磷酰胺的疗效有限及其药物毒性，替代环磷酰胺的其他免疫抑制药物是必需的。
MMF：MMF安全性高且毒性较低：研究表明，在某些情况下，MMF可有效改善SSC-ILD患者的肺功能，可以替代几种免疫介导治疗方案中的环磷酰胺。
利妥昔单抗：利妥昔单抗即抗B细胞表面CD20抗原的单克隆抗体，是一个治疗SSc-ILD的潜在治疗方案。在一项研究中，利妥昔单抗治疗组(8例)，与对照组(其他不同药物，6例)相比，对改善用力肺活量、肺一氧化碳弥散量和HRCT结果有统计学意义。
其他：除上述几种免疫抑制药物，其他几种带有免疫抑制特性的药物正在研究用来治疗SSc包括IL-6受体阻滞剂，T细胞共刺激阻滞剂和抗B细胞活化因子的单克隆抗体。这些药物是否对SSc-ILD有效还有待研究。也有一些研究表明，自体造血干细胞移植也可用于治疗SSc-ILD。
糖皮质激素
可减轻早期或急性期皮肤水肿，但不能阻止皮肤纤维化，但与免疫抑制药物合并应用，常可减少激素用量，并提高疗效。
静脉注射免疫球蛋白(IVIG)
Suzuki等发现对类固醇和免疫抑制药物没有效果的肌炎相关性ILD，使用IVIG是有效。当SSc合并炎症性肌炎，ILD的发生并不罕见(如抗PM/Scl抗体阳性患者)。在这种情况下，当传统的治疗方法效果不佳时，IVIG可能是一个有用的治疗措施。
抗纤维化治疗
2014美国食品药品监督管理局批准2个新的药物，吡非尼酮(Dirfenidone)和尼达尼布(nintedanib)，治疗IPF患者。这两种药物可负反馈调节TGF-β表达，目前正在研究这2种药物对SSc-ILD患者的安全性和有效性。靶向特异性生长因子，细胞因子如结缔组织生长因子抗体，IL-6受体单克隆抗体，内皮抑素-1衍生肽等许多其他新疗法，以及多个现有的药物如过氧化物酶体增殖物激活受体-G激动剂，罗格列酮；他汀类药物，瑞舒伐他汀；氟喹诺酮类抗生素，环丙沙星；凝血酶抑制剂，达比加群等可能会作为治疗纤维化的起点。鉴于SSc-ILD的致病机制是由多个复杂的网络途径组成，阻断单个分子或通路可能是不充分的，需要多种药物影响不同的途径，从而达到治疗目的。
肺移植
由于缺乏高效的医疗救治，一些SSc-ILD患者可进展至终末期肺部疾病。但鉴于SSc-ILD胃食管反流和误吸的高发率，及随之而来的闭塞性细支气管炎，并考虑到移植排斥反应，移植中心不愿意为SSc-ILD患者采用肺移植。美国器官共享网络数据库显示，从1988年1月至2013年1月所有终末期肺部疾病患者中行肺移植治疗的SSc患者少于1%(196/25 260)。然而，移植结果比较显示，SSc患者肺移植的2年和5年生存率与IPF和PAH患者相似(分别为72%和55%)。最近一项研究发现SSc肺移植治疗中没有复发的报道。
辅助治疗
最近一项关于10例SSc患者报告显示，严重的胃食管反流病可以影响SSc患者1年的生存率。SSc-ILD易导致胃食管反流，应积极控制反流症状，可通过药物治疗，如质子泵抑制剂，H2受体阻滞剂；也可以通过非药物疗法控制，如饭后数小时保持头部朝上，避免平躺于床上。吸氧，适当的预防接种，肺康复疗法也可辅助治疗SSc-ILD。这些辅助措施都不可忽视，因为它们对减轻症状和提高患者生活质量有重要意义。
展望
从遗传和分子层面研究SSc-ILD发病机制，可能会预测血清生物标志物未来的发展，以及为SSc-ILD患者开发安全和有针对性的治疗方法。探讨其他带有免疫抑制特性药物的作用机制，如IL-6受体阻滞剂，T细胞共刺激阻滞剂和抗B细胞活化因子的单克隆抗体，可能进一步突破SSc-ILD的治疗。
出处：张蓓,高惠英,李小峰.中华风湿病学杂志.2017.2.21(2):136-138.
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