肾素-血管紧张素对心肾结局的长期影响（LIRICO）：一项随机对照研究

The Long-Term Impact of Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibition on Cardiorenal Outcomes(LIRICO): A Randomized,Controlled Trial.

肾素-血管紧张素对心肾结局的长期影响（LIRICO）：一项随机对照研究

背景和目的

    指南推荐ACEI或ARB类药物作为糖尿病和蛋白尿患者的一线治疗。目前，关于单独或联合使用ACEI和ARB类药物为糖尿病和血管疾病患者带来的益处这一问题仍然存在争议。比较ACEI或ARB类药物单独或联合用以治疗糖尿病和CKD患者的临床研究一般尚无定论或证据依赖于亚组分析。在VA-NEPHRON- D研究中纳入了1448名2型糖尿病患者，这些患者的尿蛋白肌酐比值为300 mg / g, eGFR为30.0-89.9 ml / min，没有证据表明单独氯沙坦治疗或赖诺普利联合氯沙坦对GFR，ESRD或死亡等事件有不同的影响。在ALTITUDE研究中，肾素抑制剂阿利吉仑作为ACEI或ARB治疗的辅助治疗，两组治疗对心血管或肾脏结局的影响没有明显差异。正在进行的ONTARGET研究中，与ACEI、ARB类药物单一治疗相比，ACEI和ARB类药物联合没有显著的心血管和肾脏益处，甚至副作用更多。

    为了探究ACEI、ARB类药物单独使用和联合使用的治疗效果，我们进行了一项随机试验，比较ACEI，ARB或联合ACEI与ARB治疗糖尿病和蛋白尿或存在其他心血管危险因素的患者的死亡率和心血管结局。

方法

    本研究（LIRICO）是关于在糖尿病和中重度蛋白尿的患者中单独使用ACEI、ARB类药物或两者联用的一项多中心、随机、开放标签、盲法终点的试验。本研究纳入了意大利的47家内科诊所和肾脏科的患者。研究人群包括年龄≥18岁、有中度（尿蛋白肌酐比值30-299mg/g）或重度（尿蛋白肌酐比值≥300mg/g）蛋白尿、且有糖尿病或一个、多个心血管疾病危险因素：目前或既往吸烟史、高血压（收缩压≥140 mmHg、舒张压≥90 mmHg或正在接受降压治疗）、腹型肥胖、血脂异常或有早发心血管事件的家族史。入组者被指派单独使用ACEI或ARB类药物或联合使用两种药物。所用药物为市售批准的相应药物即可，且允许联用其他类型降压药物以达到130/80 mmHg的目标血压。随机分组后的第1、3个月对入组者进行评估，之后每6个月进行一次评估，直至患者死亡、退出或失访。最初的主要事件为首次出现心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中或由于心血管因素住院。

    每一药物治疗组的时间-事件数据都用COX比例风险回归模型进行比较，并用风险比（HR）和95%置信区间（CI）作为效应量。亚组分析包括性别、糖尿病类型、有无高血压、有无心血管疾病家族史、有无过早发生的心血管事件、中度或重度蛋白尿、糖化血红蛋白（是否高于7.5%）、血胆固醇（是否高于4.7mmol/L）、基线GFR（是否高于60ml/min?1.73m2）。

结果

    由于入组速度缓慢，研究经过了修改，停止于目标入组人数（2100名）的59.1%（1243名），相当于以35%的效力检测主要结局的风险下降25%。入选患者的中位随访时间为2.7年，共139名患者（11.2%）失访。所有入选患者分为3组，其中413名患者接受单独ACEI类药物治疗，414名患者接受单独ARB类药物治疗，416名患者接受ACEI和ARB类药物联合治疗。

    三组之间的全因死亡率无统计学差异：ACEI治疗组有15人死亡（3.6%）（与ARB组相比，HR=0.76，95%CI：0.39-1.48；与联合治疗组相比，HR=0.84，95%CI：0.42-1.67）；ARB治疗组有20人死亡（4.8%）（与联合治疗组相比，HR=1.11，95%CI：0.59-2.10）；联合治疗组有18人死亡（4.3%）。

     在肾脏结局方面，三组之间无显著差异。至随访结束时，ACEI、ARB、联合治疗组的血肌酐翻倍人数分别为21、19、23；eGFR下降至低于60ml/min?1.73m2的人数分别为：71、75、65；进展至重度蛋白尿的人数分别为：46、49、41。在随访期间，统计结果提示三组之间的尿蛋白肌酐比值或eGFR无显著差异。

     在治疗期间，三组患者出现的不良事件的人数无显著差异（ACEI组41人，ARB组41人，联合用药组48人）。但出现干咳症状的人数三组之间存在差异：ACEI组22人，ARB组1人，联合用药组8人（ACEI组比ARB组的P值为<0.001，ACEI组比联合用药组的P值为0.01，ARB组比联合用药组的P值为0.04）。

    且在亚组分析中，三组药物治疗的干预作用和效果之间无显著差异。

结论

虽然LIRICO研究远远低于预期的样本量，事件数量和统计功效，但观察到的数据表明在中重度蛋白尿和糖尿病患者中单独或联合使用ACEI、ARB类药物对心血管系统、死亡率的影响、或肾脏结局和肾脏事件的作用相似。且相对于单一疗法，联合治疗没有显示出有益的趋势。

本文存在的局限

   在研究实施过程中对方案进行修改、以及许多结局事件对发生数量较少，这些因素会影响统计效力，导致统计结果中这些结局的治疗效果的不确定性。此外，与其他研究相比，本研究的参与者中蛋白尿和肾损害的程度较轻，可能降低了检测不同治疗对肾脏转归的影响的效力。也正因本研究纳入患者的肾功能损害程度较轻，使得本研究的高钾血症的发生率较低。

推荐理由

    ACEI、ARB类药物一直是治疗高血压的一线药物，在糖尿病和蛋白尿的患者中也应用广泛。近年来，关于ACEI和ARB类药物的研究层出不穷，但ACEI和ARB类药物能否合用一直是争议的热点。近年来比较这两类药物全因死亡的研究也有数项，但这些研究最多也只能是提供一些提示性信息，而并非结论。本研究样本量较大，共纳入了1243名患者，并且对ACEI、ARB及两者联用三组之间进行了直接比较，从全因死亡、心血管结局、肾脏结局等多个方面的多个指标评估了三组药物的治疗效果和安全性效果，为临床提供了重要的参考结果。

    与ONTARGET研究的入选人群不同。LIRICO研究纳入的人群中，既往有心血管事件者仅占22.8%，而ONTARGET研究中这类患者高达49%，因此LIRICO研究纳入人群更“健康”。这也可能是LIRICO在联用ACEi和ARB时未发生较多的副作用的原因。

文献出处

Saglimbene V, Palmer SC, Ruospo M, et al. The Long-Term Impact of Renin-Angiotensin System (RAS) Inhibition on Cardiorenal Outcomes (LIRICO): A Randomized, Controlled Trial. J Am Soc Nephrol. 2018 Dec;29(12):2890-2899. doi: 10.1681/ASN.2018040443. Epub 2018 Nov 12.