概述
阻塞性睡眠呼吸暂停由睡眠过程中反复上呼吸道塌陷引起,常导致血氧饱和度下降,干扰睡眠,其临床表现包括打鼾、呼吸暂停和嗜睡。
该病发病率呈上升趋势,其发病机理各不相同,诱发因素包括上呼吸道狭窄、呼吸控制不稳定、觉醒阈值低、肺容量小和上气道扩张肌功能失调等。危险因素包括肥胖、男性、年龄、更年期、液体潴留、扁桃体腺样体肥大和吸烟。
阻塞性睡眠呼吸暂停可能导致嗜睡、呼吸道梗阻和全身性高血压。也可能与心肌梗死、充血性心力衰竭、中风和糖尿病相关。持续气道正压通气是治疗阻塞性睡眠呼吸暂停的首选,依从性约为60-70%。双水平气道正压通气或匹配伺服通气可用于不能耐受持续气道正压通气的患者。其他治疗方法包括口腔校正、手术和减肥。
背景
阻塞性睡眠呼吸暂停是由于睡眠过程中反复咽部塌陷导致的一种常见疾病。咽部塌陷可能是完全的(造成呼吸暂停)或部分的(导致低通气)。阻塞性睡眠呼吸暂停干扰气体交换,导致血氧饱和度下降、高碳酸血症和睡眠中断,并可能引起心血管、代谢和认知功能障碍等严重后果。
目前由于肥胖的流行,导致有咽部塌陷倾向以及阻塞性睡眠呼吸暂停的人数呈上升趋势。现有的几种治疗方法,常会导致耐受不良或症状仅有部分缓解的情况出现。因此,需要改善现有的治疗方法并发展新的治疗方法(或组合方案)。
1993年 Wisconsin等人为探讨阻塞性睡眠呼吸暂停发病率进行了一项队列研究,该研究具有里程碑意义。报告指出,常用的阻塞性睡眠呼吸暂停定义为:每小时睡眠中呼吸暂停次数大于5次, 或睡眠时低通气且白天过度嗜睡。
中年(30-60岁)人群发病率为男性4%,女性2%。随后的研究表明,高收入国家的患病率高于这一数据,为女性10%,男性20%,可能是恶性肥胖和技术发展造成的结果。但阻塞性睡眠呼吸暂停是一个全球性的健康问题,在巴西和亚洲一些国家也存在相同的问题。
诊断和定义
阻塞性睡眠呼吸暂停的临床表现有打鼾、可见的呼吸暂停、窒息导致的觉醒和过度嗜睡。其他常见的症状包括非恢复性睡眠、难以进入或维持睡眠、疲劳或疲倦和早晨头痛。评判指标包括疾病家族史、物理性阻塞性睡眠呼吸暂停(如口咽气道狭小)、肥胖(如颈围大)等。
检测阻塞性睡眠呼吸暂停最好的方法是在实验室采用多导睡眠图进行整夜检测,主要测量指标为呼吸暂停低通气指数(每小时睡眠呼吸暂停次数加上低通气数)。该方法能够同时监测睡眠和呼吸。
通过脑电图、左右眼电图和肌动电流图记录监测睡眠-觉醒状态。呼吸记录包括:监测呼吸运行(采用呼吸感应体积描记法,在胸部和腹部放置描记带);通过鼻腔气压和热气流传感器监测气流;以及动脉血氧饱和度监测等。
由于许多患者存在位置特异性的阻塞性睡眠呼吸暂停,因此肢体活动有时可能改变患者的睡眠阶段、呼吸及身体状况,通常可采用胫骨前肌肌电图来对此进行评估。
由于目前低通气的定义存在差异,因此可能导致实验室之间测得的呼吸暂停低通气指数之间存在差异。 Ruehland等发现睡眠呼吸暂停低通气指数可以用三种不同的标准来推算,结果分别为25.1、8.3或14.9。
世界各地对于呼吸暂停的定义标准也各有不同,但都是在有关共识的基础上制定的。定义的差异会对患者(如报告的严重程度会影响患者是否可获得政府资助治疗的资格)和研究结果的解释带来影响。
虽然定义的标准化可提高研究的一致性和可重复性,但是固定的呼吸暂停低通气指数定义可能也有局限性。阻塞性睡眠呼吸暂停对不同的系统和器官会产生不同的影响,因此一个固定的定义不可能预测所有的负面结果。
例如,多导睡眠图的不同部分是预测阻塞性睡眠呼吸暂停不同后果的最佳手段(如脉搏血氧饱和度下降4%以上能预测高血压,2%的不饱和度可预测空腹高血糖,觉醒频率可预测记忆力整合等)。
因此,不同的低通气定义也可预测阻塞性睡眠呼吸暂停的不同后果。鼻腔压力检测是最近才加入到多导睡眠监测当中的。鼻压力检测低通气比热敏电阻更敏感,所以报告的呼吸暂停低通气指数(或正常值范围)也可能随之增大。因此,医生应该意识到,实验室之间定义标准的细微差别可能对研究报告的呼吸暂停低通气指数产生重大影响。
虽然多导睡眠图通常可以确诊阻塞性睡眠呼吸暂停,但该过程繁琐、昂贵、费时。因此,越来越多的研究指向家庭诊断和治疗。随机对照试验表明,部分患者以家庭为基础的诊断和治疗并不比实验室的诊疗效果差。
但主要的相关研究均排除了潜在的复杂性患者(如有肺部疾病、心力衰竭或神经肌肉疾病),强调家庭诊疗并不适用于所有患者。对于部分阻塞性睡眠呼吸暂停患者,精心设计的家庭诊疗过程可以给患者提供及时和具有经济效益的管理。目前正在进行的一些侧重于临床结果的研究,也将有助于制定阻塞性睡眠呼吸暂停的优化管理。
病理生理和危险因素
通常认为阻塞性睡眠呼吸暂停主要是由上气道的解剖结构问题引起,其中颅面结构或身体脂肪使咽部气道管腔变小,从而导致咽部塌陷的可能性增加。
在觉醒状态下,高活性的上气道扩张肌使气道保持开放,但睡眠时肌肉活性降低,使气道容易塌陷。除此之外,还有一些其他因素可能引发阻塞性睡眠呼吸暂停。这些非解剖和非神经肌肉因素的重要性在于,对于上气道解剖结构正常及上气道扩张肌敏感或活性正常的患者,仍能发展成阻塞性睡眠呼吸暂停。
1.呼吸控制系统
呼吸控制系统的稳定性是一个重要的变量。呼吸中枢输出异常时,上气道扩张肌的活性也发生相应变化。中枢呼吸控制系统驱动力低,会引起上气道扩张肌活性降低,气道阻力升高,易于引起呼吸道塌陷。因此,呼吸控制不稳定可能是某些阻塞性睡眠呼吸暂停患者的一个致病因素。
2.睡眠觉醒倾向
另一个潜在的重要因素是睡眠觉醒倾向(觉醒阈值)。觉醒后,大多数人会出现短暂的强力呼吸,如果通气过度,血液中的CO2浓度低于呼吸暂停化学阈值,将导致中枢性呼吸暂停。
如果是轻度的低碳酸血症,呼吸驱动力会降至略低于睡眠状态时的正常呼吸水平。低碳酸血症可降低上气道扩张肌活性,并可能导致气道塌陷。呼吸暂停和觉醒事件通常与过度通气明显相关,因为呼吸驱动力的大幅上升,会引起一些病人发生低碳酸血症。、
觉醒阈值较低的个体,其呼吸驱动力在扩张肌重新打开气道前也可能会升高。如果在觉醒前上气道肌肉完全响应呼吸道刺激以稳定气流,则使用非肌肉松弛型镇静剂以延迟觉醒可能有助于治疗。必须采取这种方法的原因在于,镇静剂可延长部分患者的呼吸事件(那些未觉醒时不能重新开放气道的患者)。
3.肺容量
肺容量也可能是致病因素。在动物和人体中,当肺容量增大时上气道横截面积增加(自然或被动增加功能残气量)。相反,当肺容量减小时则更容易引起气道狭窄和塌陷。
因为上下呼吸道机械相连,因此肺容量增加或纵隔牵拉,均可导致咽部气道扩张。增加肺容量还可通过提高02和C02储备而稳定呼吸控制系统,通过改变通气进而缓冲血气。
体重正常的人在睡眠和觉醒之间功能残气量下降,因此阻塞性睡眠呼吸暂停中的睡眠相关性塌陷可能与之相关。但肥胖者即使在即使清醒时,其功能残气量往往也会降低到肺残气量水平,尤其是在仰卧位时。因此,对于肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停患者,其肺容量在觉醒和睡眠之间是否会有进一步的下降仍不清楚。
4.上呼吸道解剖或肌肉功能
任何对上呼吸道解剖或肌肉功能造成损伤的因素,例如上呼吸道扩张肌功能失调,均易引发阻塞性睡眠呼吸暂停。研究最常用的最大的气道扩张肌是舌肌,构成舌的大部分。足够的舌肌收缩性对于睡眠时保持上气道开放是必要的。疲劳、神经损伤和肌病可能导致舌肌功能失调从而引发阻塞性睡眠呼吸暂停。咽部感觉障碍也可能导致上呼吸道塌陷。
5.体液潴留
体液潴留以及夜间体液从下肢向颈部移动也可对气道力学机制产生影响。细胞外液过量可产生水肿,引起心脏衰竭、终末期肾脏疾病和高血压等。通过利尿剂或机械方法治疗来重新分配液体,可改善阻塞性睡眠呼吸暂停。体液潴留可能会使咽部气道管腔缩小,且可能成为部分患者的治疗靶点。
6.男性和肥胖
男性和肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停的主要危险因素。肥胖可能直接影响上呼吸道的解剖结构,如脂肪沉积。MRI研究表明,脂肪沉积在舌头内,可能削弱颏舌肌功能,增加气道塌陷可能性。同时肥胖也可能通过影响肺容量进而影响呼吸控制的稳定性,引起阻塞性睡眠呼吸暂停风险增加。
男性易患阻塞性睡眠呼吸暂停的原因目前尚不清楚。男性相比女性向心性肥胖可能性更大,而这种模式可能导致更多的脂肪在上气道结构中囤积。解剖学研究表明,男性咽部气道截面积与女性相似或较大,表明脂肪沉积差异可能不会严重影响气道解剖。几项研究表明,男性较女性气道长,且不依赖于身高,或可解释为何男性更易出现气道塌陷。
被动咽部气道塌陷压力可为上呼吸道解剖结构及其相互作用提供整体度量,但不包括神经肌肉反射。体重指数一定的情况下,一般男性被动咽部气道塌陷压力高于女性,表明男性出现咽部塌陷多于女性。
女性比男性呼吸负荷反应更好(如吸气时每分钟通气量较高)。最后,体重指数一定时,男性的向心性脂肪分布更易引起肺容量的减少。
7.年龄
年龄是另一个重要的危险因素。老年人由于肺部的弹性丧失,肺容量减少,因而上呼吸道容量也会随之减少,。并且由于他们的睡眠质量较差,引起胶原蛋白缺失或兴奋阈值降低,也更容易形成气道折叠。。最后,随着年龄的增长,上气道扩张肌的功能也会下降。
8.其他
阻塞性睡眠呼吸暂停的其他危险因素包括:影响颅面解剖结构的遗传因素和种族特征、肥胖,可能还有肺容量。
更年期(不依赖年龄和身重指数)也是一个危险因素。更年期可能与体内脂肪重新分配到中心部位以及肌肉功能下降(脂肪比例增加)有关。
吸烟也常与阻塞性睡眠呼吸暂停相关。这种关联的确切机制尚不清楚,可能包括上呼吸道感染增加、鼻塞、呼吸道敏感性下降、兴奋阈值降低或因为不能入睡而导致的频繁觉醒。
对阻塞性睡眠呼吸暂停及其危险因素、发病机制更全面的理解,可能将为治疗或预防该疾病带来新的方法。
临床结局
随机试验表明,阻塞性睡眠呼吸暂停会导致嗜睡,持续气道正压通气可显着改善其症状。阻塞性睡眠呼吸暂停者与无疾病者相比事故发生率可高出7倍。治疗后部分患者事故风险有所降低。 阻塞性睡眠呼吸暂停影响生活质量,持续气道正压通气治疗可改善患者的健康状况,尤其气道塌陷的患者。
1.全身性高血压
阻塞性睡眠呼吸暂停可导致全身性高血压。动物研究显示,诱导产生睡眠呼吸暂停,全身性血压升高,呼吸暂停缓解后血压下降。
大型横向和纵向流行病学随机试验表明,对阻塞性睡眠呼吸暂停进行治疗可降低全身血压。持续气道正压通气治疗可使血压降低,尽管与抗高血压药物治疗相比幅度较小,只有2-3毫米汞柱。除了高血压之外,持续气道正压通气还可使患者症状得到改善。荟萃分析结果确定了持续气道正压通气改善血压的预测指标,包括塌陷、年纪较轻、基线血压(高血压患者血压大幅下降)、白天嗜睡(困倦患者血压较大幅度下降),和严重阻塞性睡眠呼吸暂停。
血压中枢调节理论的支持者认为,如果持续气道正压通气只是减少血管收缩血,则不太可能引起较大的血压变化,各种反馈调节机制(如压力感受性反射)至少会在短期内维持血压的稳定。
但一些患者在给予持续气道正压通气后血压状况确实得到了很大改善,与阻塞性睡眠呼吸暂停相关的夜间血压波动也有所减少。阻塞性睡眠呼吸暂停与高血压之间的联系目前仍然存在争议。一些研究显示,当充分考虑协变量时,二者关联性减弱。
2.严重心血管事件
严重的心血管事件和阻塞性睡眠呼吸暂停之间的关系也尚未得到证实。Marin等开展的一项前瞻性观察性队列研究显示,未经治疗的重度阻塞性睡眠呼吸暂停导致致命和非致命性心血管事件的发生率显著增加。
尽管该结果符合通过治疗阻塞性睡眠呼吸暂停来防止心血管事件发生的假想,但这也有可能是由治疗偏倚引起的。即坚持持续气道正压通气的病人也可能会主动地坚持节食和锻炼,并坚持用药。
其他流行病学研究发现,阻塞性睡眠呼吸暂停与心肌梗死、充血性心脏衰竭、中风相关。亚组分析表明,与老男性相比,阻塞性睡眠呼吸暂停对年轻男性的心血管事件影响更大。但无症状的患者往往不能坚持治疗,因此随机试验方面并无太多进展。一些观察性研究对阻塞性睡眠呼吸暂停对总体死亡率和癌症风险的影响进行了评估,但还需要大型随机对照临床试验得出明确的结论。
对于心力衰竭患者,持续气道正压通气改善心脏功能。但目前并没有明确的数据显示持续气道正压通气可以防止心肌梗死、充血性心脏衰竭或中风,仍需要在高风险患者中进行研究,才能证实阻塞性睡眠呼吸暂停是否可能增加心血管事件的几率。。对替代结果方法或生物学标志物的评估也非常重要。
3.糖尿病
阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病相关。 Foster等研究发现,肥胖的2型糖尿病患者中,87%伴有具临床意义的阻塞性睡眠呼吸暂停。尽管肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病的常见危险因素,但二者的关系可能仅仅只是具有相关性。
糖尿病可引起神经肌病,进而可能损害上呼吸道反射,增加阻塞性睡眠呼吸暂停的可能性。但关于这一点,很少有数据支持。此外,由于阻塞性呼吸暂停促进反馈调节激素释放,因此这部分糖尿病患者如得不到及时治疗,其血糖控制可能比预期更差。但大部分数据显示,即使接受了阻塞性睡眠呼吸暂停治疗的患者,其血糖控制也没有很大的起色。这一发现可能与坚持持续气道正压通气相关。
来自印度的一项研究显示,坚持持续气道正压通气可改善代谢症状。此外,由于2型糖尿病的标准治疗要求很好的控制血糖,因此持续气道正压通气可获得超出标准以外增益的可能很小。
阻塞性睡眠呼吸暂停和肥胖及其与葡萄糖调节的作用可能相当复杂。阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病可以通过不同的途径影响血管功能,因此治疗阻塞性睡眠呼吸暂停可以改善糖尿病患者血管相关性结局。糖尿病的标准治疗靶点,如高胆固醇血症、血压和血糖控制,已得到了充分的利用,因此提示治疗糖尿病还需要新的靶点。目前研究正在对糖尿病患者持续气道正压通气的效果进行评估。
有症状的患者将受益于持续气道正压通气。而依从性差的患者则无明显获益。由于伦理和流程方面等问题,开展持续气道正压通气的随机对照试验很难,但开展研究对治疗方案进行还是可行的(如持续气道正压通气 vs 口腔矫治器)。;但要获得确切数据,仍需提高对持续气道正压通气(或组合治疗方案)最大获益人群的确认。
治疗进展
1.持续气道正压通气治疗
经鼻持续气道正压通气是成人阻塞性睡眠呼吸暂停的首选治疗方案,1981年首次作为防止咽部气道塌陷的有效手段被报道。持续气道正压通气的机理仍然存在争议,可能涉及到维持正性的咽透壁压力,从而使管腔内压超过周围的压力。
持续气道正压通气也可增加呼气末肺容量,通过牵引使上呼吸道达到稳定状态。进行持续气道正压通气治疗之前应与患者就可能采取的症状缓解措施和心血管保护方法进行详细探讨。
持续气道正压通气可使某些患者获益,其依从率约为60-70%,与哮喘患者使用吸入治疗,癫痫患者服用抗惊厥药物,以及糖尿病患者保持良好血糖控制的依从率相似。其对神经认知和心脑血管后遗症的作用,也极具成本效益。
打鼾严重、重度睡眠呼吸暂停、并且白天过度嗜睡的患者更有可能坚持长期治疗。短期治疗和可观察到的早期获益是对长期治疗结果最好的预测指标,因此最好在治疗开始之前或之后不久即采取措施对治疗依从性进行优化。对坚持持续气道正压通气有困难的病人进行管理时应注意以下几点:
首先,一些研究表明,强化支持治疗可使患者获益。提供教育和支持可以提高患者依从性:使患者了解到治疗的好处,帮助患者解决问题,从而得到其更积极的响应。
其次,部分患者有鼻部疾病从而限制其对经鼻持续气道正压通气治疗的耐受。鼻减充血剂、加热、湿润或可使此类患者获益。在极少数情况下,鼻腔手术也可改善患者的依从性。
第三,尽管随机试验并未显示哪种类型的呼吸面罩比较好,但,一些患者倾向于使用完整的呼吸面罩,而另一些患者则更喜欢鼻枕面罩。
第四,使用连续气道正压通气时出现失眠或频繁觉醒的部分患者,可能对催眠治疗产生反应。一些数据支持对开始进行持续气道正压通气的患者予以右旋佐匹克隆。我们的临床经验表明,完整的睡眠(稳定、避免出现睡眠间断)有助于加强患者依从性。一旦患者习惯了新设备,则不再需要继续采用催眠治疗。
另外,阻塞性睡眠呼吸暂停患者应谨慎使用镇静剂。
对于持续气道正压通气治疗无效的患者有多种方法可供选择。如使用双水平气道正压通气,尽管随机试验表明该方法与持续气道正压通气相比没有更大的获益,但对于某些呼气不适的患者而言却可能是首选。
气道压力释放通气也可以使部分患者呼吸不适的症状得到改善,如C- Flex或EPR。大多数数据表明,这种方法与标准的持续气道正压通气相比也无明显差异。
自动调节气道正压通气可用于改变压力以维持通气稳定。部分需要使用不同外压(如根据身体姿势或睡眠阶段进行改变)的患者,可能从中获益,在适当时机降低外压。大多数随机试验也表明,坚持使用自动调节通气与标准的持续气道正压通气相比也没有显著改善,甚至一些数据表明,自动调节气道正压通气的结果较差,可能因为改变胸腔内压力而导致觉醒和血流动力学不稳。
因此,对于采用新技术可提高患者依从性的证据支持并不充分,但其临床获益确实偶尔可见。
2.口腔矫治器和手术
气道正压通气失败者的替代治疗包括:口腔矫治器、上呼吸道手术、定位治疗和其他保守措施。不同的口腔矫治器工作方式不同,但一般机制在于对下巴施加压力,以防止舌塌陷。对于某些患者,特别是轻到中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者,口腔矫治器是其持续气道正压通气的最佳选择。
然而口腔矫治器的疗效并不确定,有关其持续气道正压通气结果的数据很少。同时使用该设备还需多次到口腔科就诊,逐步进行调整,,6-9个月后才能判断效果。虽然设备和反复就医的费用可能很昂贵,但如果能够成功治疗阻塞性睡眠呼吸暂停,该方法仍可能具有经济效益。
一些简单的软腭手术(睡眠矫正术、激光辅助悬雍垂腭咽成形术等)也可用于替代治疗,但在改善症状方面的作用比较小。悬雍垂腭咽成形术后呼吸暂停低通气指数等够得到显著改善的患者比例不到50%,因此许多医生不推荐实施这一手术。
但由于外科手术可避免患者的依从性问题,还是有一些研究者建议采取手术治疗。更复杂的手术治疗,如上颌下颌前移-可能比简单手术更为有效,但很多阻塞性睡眠呼吸暂停患者都希望能避免大手术。
气管切开术能够消除阻塞性睡眠呼吸暂停,但却大大降低了生活质量。目前对于预测哪些患者能够从特定手术中获益的研究很少。虽然一些相关研究正在进行中,但仍无确切的数据。因此,还需进一步的研究确定阻塞性睡眠呼吸暂停的最佳治疗方案。
3.保守治疗
保守治疗可使患者获益。例如,应避免使用镇静剂,包括酒精等可能加重症状的物质;夜间睡眠7-8小时可减少嗜睡;避免仰卧姿势也有助于改善由睡姿引起的呼吸暂停。
由于对在家进行的睡眠体位疗法很难监控,因此其临床结局也不一致。如患者对于口腔矫治器或外科手术治疗反应不佳,睡眠体位疗法也可作为辅助与其他方法联合使用。
控制饮食和运动减肥对于缓解症状也有一定帮助。很少有患者能够达到体重长期持续减轻,因此对患者进行教育和给予支持或能有所帮助。
有数据表明,持续气道正压通气治疗后患者体重增加,所以应强调所有患者均需进行饮食控制并加强运动。流行病学资料表明,除减肥以外,运动对阻塞性睡眠呼吸暂停患者还有其他益处,但其改善机制目前尚不清楚。同样,神经肌肉锻炼也可是一些患者从中获益,但机制尚不明确。
即使坚持持续气道正压通气,部分患者仍然存在嗜睡,这可能与呼吸暂停的不可逆后果相关。应努力改善这类病人的依从性和睡眠管理。随机试验结果显示,莫达非尼等兴奋剂对于坚持持续气道正压通气患者的嗜睡残留具有改善作用。因此,对患者的教育非常重要,兴奋剂可作为辅助治疗改善嗜睡,但不能用于呼吸暂停的治疗,坚持持续气道正压通气是必要的。
采用持续气道正压通气作为初始治疗的患者中,约有10%出现中枢性呼吸暂停,这类患者也被称为复杂性呼吸暂停。其机制尚不清楚。大多数研究结果表明,这些中枢性呼吸暂停的患者通过进行持续气道正压通气治疗可自行缓解。
即便如此,一些研究者仍提倡使用新设备,如自适应伺服通气来治疗这种呼吸暂停。如果随着时间的推移,患者症状自发缓解,则使用昂贵的新设备可能并不合理。相反,如果患者首次接受持续气道正压通气治疗经历并不愉快(中枢性呼吸暂停有可能反复出现),之后长期坚持治疗的依从性可能很差。因此,对中枢性呼吸暂停的患者采取早期干预治疗可改善其持续气道正压通气的长期依从性。
预防
避免阻塞性睡眠呼吸暂停的危险因素、减肥(饮食控制和运动)、戒烟、戒酒、避免使用其他一些肌肉松弛药物可使患者获益。
随机对照试验表明,体重降低10kg,可使呼吸暂停低通气指数下降约5个事件/小时,63%病情轻微的患者症状可得到缓解,而只有13%的重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者得到缓解。
虽然减肥手术可以高效的减轻体重,但是不一定能长期消除呼吸暂停。研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停症状在手术或非手术性减肥后仍可持续存在或复发。
展望
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