国自然热点：巨噬细胞多篇高分文献分享（下篇）

巨噬细胞（macrophage）是一种位于组织内的白血球，源自单核细胞，而单核细胞又来源于骨髓中的前体细胞。巨噬细胞和单核细胞都属于吞噬细胞，在脊椎动物的非特异性免疫和特异性免疫中都起着重要作用，具有识别清除病原体、杀伤靶细胞、抗原呈递、免疫调节等多种功能。

巨噬细胞是机体对病原体反应、炎症调节和组织再生的重要参与者，能够快速感知来自周围环境的多种信号，并整合信号做出相关反应从而参与机体稳态的维持。它具有两种发挥不同功能的亚型，分别是具有促炎作用的M1型和具有抗炎作用的M2型，它们在机体的某些器官或代谢反应中可能发挥相反的作用。因此巨噬细胞的代谢与功能的变化对多种疾病或者肿瘤的发生或治疗有着不可或缺的影响。

近年来，有关巨噬细胞的研究已经成为热点之一，并得到大量国家基金资助。对巨噬细胞进行相关研究的高分文献也层出不穷，这说明巨噬细胞的研究越来越受到学术界及医学界的重视。

以下小编整理了10篇近期发表的巨噬细胞相关高分文章【接上期：国自然热点：2023年巨噬细胞最新多篇高分文献分享（上篇）】，另附每篇文章的机制图和原文链接，对文章内容感兴趣的话可以跳转链接研读全文。

6

A Whole-Course-Repair System Based on Neurogenesis-Angiogenesis Crosstalk and Macrophage Reprogramming Promotes Diabetic Wound Healing

Advanced Materials

 IF：31.08

2023-02-22

糖尿病创面（DW）治疗目前是医学上的一个巨大挑战，增强神经发生和血管生成的策略似乎可行。然而，目前还未能同时协调神经发生和血管生成，导致DWs引起的致残率增加。这篇研究引入了一种基于水凝胶的全过程修复系统，以在良好的免疫微环境下同时实现一个相互支持的神经生成-血管生成循环。这种水凝胶可以首先一步包装在注射器中，用于以后的原位局部注射，通过Mg2+的协同作用长期覆盖伤口，加速伤口愈合。水凝胶的自愈合和生物粘附特性使其成为DWs的理想物理屏障。在炎症阶段，该制剂可以将骨髓来源的间充质干细胞招募到伤口部位，刺激它们向神经源性分化，同时通过巨噬细胞重编程提供良好的免疫微环境。在伤口修复的增殖阶段，新分化的神经细胞和释放的Mg2+的协同作用产生强大的血管生成，允许伤口部位发生再生神经发生-血管生成周期。该全疗程修复系统为联合DW治疗提供了一个新的可能。

原文链接：https://doi.org/ 10.1002/adma.202212300       

7

Pregnancy-induced changes to the gut microbiota drive macrophage pyroptosis and exacerbate septic inflammation

Immunity

IF：43.74

2023-02-15

妊娠期间发生的生理和免疫变化与感染和脓毒症期间的疾病结局恶化有关，这些扰动是如何加剧炎症的尚未阐明。这篇文献通过抗生素治疗和粪便微生物转移，发现脓毒症易感性是由妊娠引起的小鼠和人类肠道微生物群的变化所驱动的。作者综合多组学和基因工程细菌研究发现，妊娠期间副拟杆菌丰度减少导致甲胞素（FMN）减少，巨噬细胞死亡增加。在机制上，FMN通过抑制hnRNPUL2的核积累和随后与Nlrp3启动子的结合来抑制巨噬细胞的细胞细胞焦亡。用FMN治疗或缺失小鼠hnRNPUL2可预防脓毒性炎症。水田藻和FMN的肠道丰度与脓毒症患者的进展呈负相关。结果表明在妊娠脓毒症宿主中微生物免疫轴破坏，突出了FMN-hnRNPUL2-NLRP3轴在为脓毒症提供有前途的治疗策略方面的潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.015

8

Oxidative phosphorylation selectively orchestrates tissue macrophage homeostasis

Immunity

IF：43.74

2023-02-04

体外研究表明，氧化磷酸化（OXPHOS）与抗炎巨噬细胞相关联，而促炎巨噬细胞则依赖于糖酵解。然而，组织中巨噬细胞（TMFs）如何实现其稳态活动的代谢需求尚存疑问。这篇研究通过分析人类和小鼠的RNA-seq数据，确定OXPHOS是在稳态中来自不同器官的TMFs中。Tfam缺失损害TMFs中的OXPHOS会差异影响TMF群体。Tfam缺失导致脂质处理能力受损，进而造成肺泡巨噬细胞（AMs）减少，胆固醇含量和细胞应激增加，体内细胞周期阻滞。肥胖症中，Tfam消耗可选择性地消融促炎脂质处理的白色脂肪组织巨噬细胞（WAT-MFs），从而防止胰岛素抵抗和肝骨化。因此，OXPHOS，而不是糖酵解，可以区分TMF群体，并且对于维持具有高脂质处理活性的TMFs至关重要。作者表明这是一种潜在的选择性治疗靶向工具。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.01.011

9

Atorvastatin-pretreated mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles promote cardiac repair after myocardial infarction via shifting macrophage polarization by targeting microRNA-139-3p/Stat1 pathway

BMC Medicine

 IF：11.15

2023-03-17

骨髓间充质干细胞（MSV）预处理（ATV）的细胞外囊泡对急性心肌梗死（AMI）具有优越的心脏修复作用。然而其机制尚未完全阐明。这篇研究旨在探讨炎症缓解梗死区域通过巨噬细胞极化发挥关键作用的功效。作者采用MSC ^ATV-EV或MSC-EV心肌内注射30 min后冠状动脉结扎在AMI大鼠，分别测量巨噬细胞浸润和极化（第3天）、心功能（第0、3、7、28天）和梗死面积（第28天）。对MSC ^ATV-EV和MSC-EV之间差异表达的miRNAs进行EV小RNA测序和生物信息学分析。结果发现相比MSC-EV组，MSC ^ATV-EV显著降低CD68+总巨噬细胞，增加CD206+M2梗死区。第28天，MSC ^ATV-EV比MSC-EV更能显著改善心功能，梗死面积明显减少。EV miR-139-3p被确定为介导巨噬细胞极化的潜在心脏修复因子。在MSC ^ATV-EV中敲除miR-139-3p显著减弱，而在MSC-EV中过表达它可以通过抑制下游信号转导和转录激活因子1来增强促进M2极化的作用。作者表明MSC ^ATV-EV通过miR-139-3p/Stat1通路促进巨噬细胞极化，显著促进急性心肌梗死的心脏修复，这在临床应用中具有巨大潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1186/s12916-023-02778-x

10

CD40 signal rewires fatty acid and glutamine metabolism for stimulating macrophage anti-tumorigenic functions.

Nature Immunology

IF：31.25

2023-02-24

脂多糖可以诱发巨噬细胞促炎极化并伴有代谢重编程，其特征是有氧糖酵解升高和三羧酸循环中断。然而，与脂多糖相比，CD40信号能够通过一些尚未定义的代谢编程来驱动促炎和抗肿瘤极化。这篇研究发现CD40激活触发脂肪酸氧化（FAO）和谷氨酰胺代谢，以促进ATP柠檬酸裂解酶依赖的促炎基因和抗肿瘤表型的表观遗传重编程。在机制上，谷氨酰胺的使用通过谷氨酰胺-乳酸转换微调NAD+/NADH比值，增强了FAO诱导的促炎和抗肿瘤激活。参与CD40介导的代谢重编程的重要代谢酶的基因消融可以消除激动性抗CD40诱导的抗肿瘤反应。这些结果共同表明，代谢重编程，包括FAO和谷氨酰胺代谢，控制了促炎和抗肿瘤极化的激活，并突出了在激动性抗CD40治疗前对肿瘤相关巨噬细胞进行代谢预处理的治疗潜力。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41590-023-01430-3

2022年度国自然医学部国自然40大科研热点的中标数统计如下：

2022热点	2022中标数	2022热点	2022中标数
免疫调控	907	中性粒细胞	112
巨噬细胞	591	反馈回路	104
线粒体	491	乳酸化	104
血管功能	487	可变剪接	71
外泌体	470	AI机器学习	67
自噬	404	类器官	67
铁死亡	337	炎症小体	62
干细胞	329	染色质重塑	58
代谢重编程	325	单细胞测序	54
m6A/m5C/m7G	320	糖基化	50
泛素化	225	低氧缺氧	50
circRNA	221	相分离	50
lncRNA	204	泛凋亡PANoptosis	42
细胞焦亡	175	细胞衰老	37
组蛋白	171	胞葬	33
肠道菌群	133	CRISPR	33
乙酰化	125	增强子	29
内质网	125	精氨酸甲基化	25
转录调控	112	迁移体	8
糖酵解	112	血管拟态	8