【微课堂】遗传性心律失常：临床基因筛查规范化

上两讲课程，对基因筛查的获益以及存在的一些临床相关问题进行了详细讲解。然而，如何将临床基因筛查规范化、提高检出率、避免相关临床问题？本节课程北京安贞医院刘念教授将对此讲述。

一、基因检测流程

包括：先证者的临床诊断和家系调查；基因检测前的遗传咨询：讨论检测的合理性、风险、获益以及局限性；知情同意；选择最佳的基因筛查方案；检测结果的解读；检测后遗传咨询和随访。

二、临床基因检测

因缺乏遗传性疾病专家和遗传咨询师，故实际临床工作中，基因检测重点简化为临床和基因筛查两部分。

1.临床部分

先证者和家族成员：收集包括至少3代的遗传家族史相关信息，对高危者进行进一步评估，明确基因筛查对先证者和家族成员的获益以及局限性。主要应用于诊断、治疗、预后和遗传咨询。

2.基因筛查部分

基因筛查机构是重点，其检测资质、筛查周期、是否提供基因变异和相关信息的解释、以及心血管基因筛查的经验共同决定了基因筛查结果的可参考性。

三、临床表型和基因型关系复杂

1.基因变异的不完全外显：如长QT综合征（LQTS）的外显率仅为50%。

2.单一基因导致多种临床疾病：如SCN5A基因可导致LQTS、Brugada综合征（BrS）、心脏传导阻滞疾病（CCD）、扩张型心肌病（DCM）等。

3.一种临床表型可由多种基因变异导致。

4.基因筛查结果解读的水平落后。

四、临床基因筛查与科研基因筛查

1.临床基因筛查目的：涵盖专家共识的推荐检测基因，重视测序的完整性和准确性。

2.科研基因筛查目的：检测更多基因，但数据分析和临床解释是难点。

上图为一个基因筛查公司二代测序的心血管疾病检测包，涵盖213个基因，如上一讲提到的基因测序背景噪音问题，基因检测纳入检出率少的基因，将增加基因筛查的假阳性率。

五、临床表型是基因检测的根本

临床基因检测以临床表型为主，以基因检测为辅，即临床表型是基因检测的根本和核心。

1.基因检测报道

美国梅奥诊所曾报道，对儿茶酚胺敏感性室速（CPVT）患者进行基因检测，症状典型者检出率为60%，临床疑诊患者检出率接近40%，而对基因检测阴性的LQTS患者进行CPVT基因检测，阳性检出率也有30%。真实世界中基因筛查公司进行CPVT基因检测时，检出率仅为18%。由此可见，提高基因检出阳性率的关键是临床诊断明确或可能性较大。另外，有观点认为临床诊断模棱两可或不明确诊断的患者亦可行基因检测，但绝大多数很难通过基因筛查得到明确诊断，并且可能增加更多困惑和误诊。

2.共识推荐级别

2011年美国心律学会（HRS）/欧洲心律学会（EHRA）共同发布的《离子通道疾病和心肌病基因检测的专家共识》中，对基因检测有明确的推荐级别，并特别强调临床表型的重要性。以LQTS基因检测为例：

（1）Ⅰ类推荐：

基于病史、家族史及心电图表型，心脏专科医师高度怀疑为LQTS的患者，行以LQT1～LQT3（KCNQ1，KCNH2和SCN5A）基因为靶基因的基因检测。

无症状、特发性QT间期延长者，青春前期QTc＞480ms/成人＞500ms，并已排除继发性QT间期延长因素（电解质异常、心肌肥厚、束支传导阻滞等），行LQT1～LQT3基因检测。

先证者中发现的LQTS致病基因突变，即特异性突变，推荐其家族成员及相关亲属进行检测。

（2）Ⅱb类推荐

无症状、特发性QT间期延长者，青春前期QTc＞460ms/成人＞480ms，行LQT1～LQT3基因检测。

药物诱发尖端扭转型室速（TdP）先证者应考虑基因检测。

六、小结

基因筛查对某些遗传性心律失常疾病的诊断和治疗有较大价值，但关键是明确临床表型和诊断。同时，临床基因筛查必须遵循指南或共识，以减少基因筛查所带来相关临床问题。此外，还应加大对于罕见疾病的普及和知晓，具体的临床处置和管理应交予专业团队。

下期预告：【微课堂】遗传性心律失常：临床基因筛查规范化