根据2016年欧洲心脏学会(ESC)心力衰竭诊断和治疗指南，对有症状的非缺血性收缩性心力衰竭(非缺血性心衰)，如扩张型心肌病，经至少3个月最佳药物治疗后，如果心功能Ⅱ～Ⅲ级，左心室射血分数≤0.35，预期存活>1年，推荐植入心律转复除颤器(ICD)作为心脏性猝死的一级预防，以降低心脏性猝死和全因死亡的风险。推荐级别为Ⅰ类，证据级别为B级。对合并心电图QRS波增宽(≥130 ms)的患者应植入心脏再同步治疗除颤器(CRT-D)，而不仅仅是ICD[1]。指南的这一推荐是基于过去一系列临床研究所提供的证据。最近在ESC年会上公布的DANISH研究并未发现ICD在非缺血性心衰有降低全因死亡风险的作用。这一研究结果引起了广泛的关注，并提出了这样的问题：对非缺血性心衰心脏性猝死的一级预防，我们还应继续使用ICD吗？
DANISH研究[2]是一项在丹麦完成的多中心随机对照非盲法临床研究，用于评价ICD在非缺血性心衰患者的疗效。共纳入1116例非缺血性心衰患者，对同时具有心脏再同步治疗(CRT)适应证的患者(645例)，随机分为两组：ICD组，322例植入CRT-D；对照组，323例植入CRT-P(仅具有CRT功能的起搏器)。对无CRT适应证的患者(471例)，随机分为ICD组(234例植入ICD)和对照组(237例仅药物治疗)。因此，ICD组共556例，对照组共560例。对最后入选病例随访2年，随访时间中位数67.6个月。研究结果显示：一级终点全因死亡，ICD组和对照组分别为21.6%和23.4%，降低了13%，危险比(HR)为0.87(0.68－1.12)，差异无统计学意义(P＝0.28)。二级终点：①心血管死亡，ICD组和对照组分别为13.8%和17.0%，降低了23%，HR为0.77(0.57－1.05)，差异无统计学意义(P＝0.10)；②心脏性猝死，ICD组和对照组分别为4.3%和8.2%，降低了50%，HR为0.50(0.31－0.82)，差异有统计学意义(P＝0.005)。在亚组分析中发现，年龄<>HR＝0.64(0.46－0.91，P＝0.01)。DANISH研究结果显示，对非缺血性心衰预防性植入ICD并不能显著降低全因死亡。对ICD降低心脏性猝死的阳性结果及在亚组分析中年龄<>
DANISH试验一级终点(全因死亡)阴性，二级终点(心脏新猝死)阳性。当临床试验结果出现这种情况时，首先应当考虑，入选患者数量是否足够？即把握度设置是否恰当？DANISH试验的把握度(power)设置为80%，增加把握度，将增大样本量。DANISH试验的主要研究者K?ber教授接受采访时曾提到这一问题[3]。他说，如果所选择的样本量为DANISH试验的2倍，随访时间为4年，我们很可能获得全部阳性结果。在所设置的把握度(80%)下，一级终点(全因死亡)下降未达到预先设定值(25%)，实际为13%，差异无统计学意义。这就是说，当样本量扩大到DANISH研究的2倍时，全因死亡有可能达到预先设定值，而差异具有统计学意义，成为阳性结果。DANISH试验采用优效性试验设计，其结果对一级终点来说，ICD治疗的优效性假设不成立。但这并不能说明对照组治疗方案不劣于治疗组，即ICD不需要用于非缺血性心衰患者心脏性猝死的一级预防。要证明这一点，须采用非劣效性试验设计。在计算样本量时，非劣效性试验的分母是Δ2，优效性试验是δ2，δ为估计的组间疗效差值，非劣效界值Δ应显著小于δ，样本量远大于优效性试验(估计>10 000例)。因此，根据DANISH试验结果，我们并不能推论：对降低全因死亡风险来说，心衰的优化治疗(对照组方案)不劣于优化治疗加ICD(ICD组方案)。DANISH试验结果显示，ICD降低心脏性猝死风险达50%(P＝0.005)，对临床试验中一级终点阴性时二级终点阳性的意义，不应忽视[4]。因此，DANISH研究结果并未否定ICD在非缺血性心衰心脏性猝死一级预防中应用的意义。
DANISH试验为何是阴性结果？除了样本量不够大之外，通过入选患者特点的分析，还可以发现以下原因：①非缺血性心衰的死亡率低于缺血性心衰，DANISH试验对照组的全因死亡为5.0/100人·年[2]，比过去类似试验更低。在过去类似试验(包括CAT、AMIOVIRT、DEFINITE和SCD-HeFT)的一项汇总分析中，对照组非缺血性心衰患者的年死亡率约为7%[5]。②药物优化治疗程度好于过去类似试验，血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂和β受体阻滞剂的使用率均超过90%。醛固酮拮抗剂的使用率近60%。药物优化治疗不仅降低了全因死亡率而且改变了心衰患者的死亡方式，非心血管死亡的比例增加，心血管死亡的比例降低[6]，使ICD降低全因死亡的作用弱化。③对照组中近60%患者植入CRT-P，对合并左束支阻滞、QRS时限≥150 ms患者，93%植入了CRT。在随访中，对照组有23例植入或升级为CRT-D，4例植入ICD。CRT不仅可以降低心衰患者的心血管死亡率和全因死亡率，通过逆转左心室重构，提高左心室射血分数，还可减少严重室性心律失常的发生率[7]。④随着年龄增加，合并症增多，非心血管死亡的比例增加，ICD降低全因死亡作用也将被弱化[8,9]。在DANISH试验中，年龄<>P＝0.01)；而在年龄≥68岁患者，ICD未显示出降低全因死亡的作用。认真分析DANISH试验阴性结果的原因，将为提高非缺血性心衰综合治疗和管理水平提供思路。这或许是DANISH研究带给我们最重要的启示。
即使按照指南，采用优化的综合治疗方式，心脏性猝死仍是心衰患者主要的死亡方式。在DANISH研究的对照组，心脏性猝死46例，占全因死亡的35%，占心血管死亡的48%。ICD组心脏性猝死24例，降低了50%，占全因死亡的20%，占心血管死亡的31%。在随访中，ICD组适当电击治疗64例(11.5%)。抗心动过速起搏(ATP)治疗97例(17.4%)，应当是ICD组心脏性猝死降低的重要原因。因此，ICD在非缺血性心衰心脏性猝死的一级预防中仍应有重要的价值。最近一项药物治疗心衰的随机双盲临床研究(PARADIGM-HF)[10]共纳入心衰患者8 399例，其中非缺血性心衰占40%，随访27个月。该项研究比较LCZ696(缬沙坦与脑啡肽酶抑制剂的复合制剂)与依拉普利对心衰患者心血管死亡和心衰住院的影响。该项研究中，β受体阻滞剂使用率超过90%，醛固酮拮抗剂为56%。死亡方式分析发现，心脏性猝死561例，为第一位死亡原因，占全因死亡36%，占心血管死亡45%[11]。与DANISH试验极为相似。与依拉普利比较，LCZ696降低猝死风险20%(P＝0.008)。这说明，当今优化的心衰综合治疗方法虽然可以通过降低心血管死亡(包括心脏性猝死)的风险使全因死亡显著下降，但是，心脏性猝死仍然是所有死亡中主要或第一位的死亡方式。迄今为止，植入ICD通过电治疗终止严重室性心律失常引起的心脏骤停，仍然是最有效的预防心脏性猝死的方法。
在心衰优化治疗不断改善的背景下，如何提高ICD在心衰患者心脏性猝死一级预防中的效率，改善其成本-效益比(cost-effectiveness)是面临的重大挑战。指南推荐的以左心室射血分数为基础的危险分层方法有诸多局限性。ICD在一级预防中效率较低，成本-效益比尚待改善。在一级预防中如何筛选猝死风险高而非心血管死亡风险较低的患者，正是需要通过大量临床研究去解决的重大问题。心脏性猝死1.5级预防概念的提出和目前正在进行的IMPROVE-SCA研究的目的正是如此。1.5级预防是在一级预防适应证的基础上，增加了非持续性室性心动过速、频繁室性早搏、晕厥(或近乎晕厥)和左心室射血分数<>[12]。
全面充分的药物优化治疗和CRT的应用显著降低了心衰患者的死亡风险，但心脏性猝死仍然是非缺血性心衰患者的主要死亡方式。ICD可以通过电击终止严重室性心律失常，预防心脏骤停，在非缺血性心衰心脏性猝死的一级预防仍具有重要意义。为提高ICD的使用效率，在一级预防中如何个体化评估心衰患者猝死和其他死亡的风险，寻找更好危险分层方法，更有效地筛选猝死高危患者，改善ICD在非缺血性心衰患者心脏性猝死一级预防中的成本－效益比，这正是需要我们解决的十分重要的现实问题。
参考文献略
文章已刊登在《中华心律失常学杂志》2016年20卷6期
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