心房颤动（房颤，AF）是临床常见的心律失常之一，房颤的药物及非药物治疗也一直是心血管领域的热点话题。目前房颤治疗策略主要包括针对基础疾病的“上游治疗”、抗凝治疗、节律控制及室率控制，这其中又以抗凝及节律控制方面的循证医学进展最为丰富，包括新型口服抗凝药物的应用、内外科不同方法对左心耳（LAA）的干预，以及当下最为炙手可热的“一站式治疗”。
众所周知，中国是全球房颤抗凝治疗的“重灾区”。2011年ESC公布的RE-LY研究数据显示，全球CHADS2≥2分的房颤患者中，口服抗凝药（OAC）的使用率存在显著地区差异，其中北美及西欧发达国家OAC使用率达到近60％，即便经济欠发达的非洲地区及邻国印度，这一数据也接近40％；而作为房颤大国的中国，OAC使用率却只有10％左右，显著低于全球乃至亚洲平均水平。在相应的房颤抗凝治疗率调查中，来自中国的数据同样令人堪忧。2005年的EuroHeart调查及2003年的ATRIA队列研究显示，欧美国家房颤患者华法林的治疗率分别达到67％及55％，而2006年我国胡大一教授等发表的中国心房颤动现状的流行病学调查（Epi Study China）结果却显示，在29,079例房颤患者中，华法林的使用率只有2.7％。在让人为之震惊的同时，也给所有心血管医生带来了思考：我们在大力、全面推进房颤抗凝治疗的同时，还有什么可以突破的领域？
随着技术及器材的不断更新，房颤导管消融正逐渐成为房颤治疗的主流。但就消融手术本身而言，无论采用射频、冷冻甚至激光等何种能量来源，无论采取包括经典的环肺静脉电隔离术（PVI）还是在其基础之上演变而来的附加术式，如步进式消融（STEPWISE）、线性消融（linear ablation）、复杂碎裂电位消融（CFAE）、基于双极电压的窦律下心房基质改良（STABLE-SR），其针对持续性房颤（PeAF）及长程持续性房颤（LSAF）的远期手术成功率均难以达到类似阵发性房颤（PAF）那样令人满意的结果。欧阳非凡教授对202例平均接受2次CPVI消融的LSAF患者进行了长达56.3个月的随访发现，单次术后的成功率仅为20.3％，而经过多次手术，窦律持续率可升至45.0％。2015年发表在N Engl J Med杂志上的STAR AF研究也发现，在PVI基础上针对复杂电位的消融或额外线性消融并不能较PVI术式提高成功率。
究其原因，这主要受限于房颤复杂的病理生理机制。目前较为一致的观点是，心房纤维化所导致的心房解剖学重构及电学重构均与房性心律失常的发生及进展有关。人类术中标本研究发现，房颤患者心房肌细胞外间隙存在胶原组织过度沉积。间质纤维化的进展会引起细胞电学偶联的改变，从而产生冲动传导的各向异性，进而引起包括折返在内的各种心律失常。Marrouche等通过延迟增强磁共振（DE-MRI）技术对心房纤维化进行定位及量化，提出所谓“Utah分级”（图1），即0％～5％增强为Utah Ⅰ级，5％～20％增强为Utah Ⅱ级，20％～35％增强为Utah Ⅲ级，＞35％增强为Utah Ⅳ级。小样本病理研究发现，PeAF、PAF及无AF者的心房纤维化程度分别为51％、14％及5％。电解剖双极电压标测也提示，存在心律失常基质的心房肌，其窦律下的双极电压往往较低，且存在较多复杂碎裂电位及缓慢传导分布。因此，有学者提出了“纤维性心房心肌病”（FACM）的概念，即心房纤维化是心肌进展性疾病，而房颤、病窦综合征等则是FACM最常见的表现形式。
图1. 心房纤维化的Utah分级
2013年JAMA Intern Med杂志发表的一项研究，对导管消融前后植入式心内记录器（ICM）记录到的房性心律失常（AA）负荷变化进行了分析。结果发现，消融后AA负荷可较术前显著降低（3.8 vs. 1.1 h/d），但仍不能达到完全消除；而消融后无症状AA的比例反而较术前有所升高。因此单从消融治疗的角度来说，目前各种针对心房基质的改良消融策略均未能取得突破性的治愈率。即使是消融成功率较高的PAF患者，导管消融尚且只是目前显著优于抗心律失常药物（AADs）的控制房颤症状的首选手段，目前的临床循证证据尚不足以支持指南将导管消融治疗作为房颤患者预防卒中的适应证。
与此同时，与房颤消融相关的抗凝策略仍存在很多悬而未决的问题。例如，房颤消融空白期术后，CHA2DS2-VASc评分≥2分的人群中，处方OAC的患者比例有多少？抗凝达标的人群有多少？无论手术与否，有多少人能坚持长期服用新型口服抗凝药（NOACs）？CHA2DS2-VASc评分因素如年龄刚好处于临界范围时，如64～65岁，该如何制定其抗凝策略？采取复杂术式（如BOX术式）消融后，如房颤仍发作，是否会增加其血栓风险？
因此，在卒中预防方面，人们把视线焦点聚焦在了针对左心耳的干预上。流行病学调查发现，房颤至少引起20％以上的缺血性卒中，其增加栓塞性卒中的风险至少高于无房颤人群5倍以上。而LAA则是房颤患者血栓的重要来源。经尸检、经食道超声心动图（TEE）或外科术中直视发现，房颤患者心腔内血栓发生率为13％，其中90％以上的心房血栓均来自于LAA。理论上LAA的封闭或封堵手术可显著降低房颤患者心源性栓塞的发生率。
早期对心耳的干预手段来自于外科手术。单纯从外科房颤消融治疗的角度来看（图2），心内膜的迷宫术（Cox-Maze）无论在3个月空白期后（93％ vs. 89％ vs. 76％）还是在术后1年（87％ vs. 72％ vs. 71％），其窦律维持率都高于单纯心外膜外科消融及杂交术式（外科外膜消融联合内膜导管消融），但创伤大、费用高、需要体外循环支持是其致命性的缺点，因而难以在广大房颤患者中推广。但在外科消融的基础上联合对LAA的干预是否能改善成功率呢？近期发表在Heart Rhythm上的一项研究发现，PeAF拟行外科AF消融的患者，随机切除LAA，经过18个月的随访，并未能增加远期成功率。
图2. 外科房颤术式的疗效对比
曾几何时，外科左心耳封堵术（LAAC）一直作为术中的辅助治疗手段而存在。2014年AHA/ACC/HRS房颤指南也认为，心脏外科术中预防性切除或封闭LAA，是一种降低房颤患者未来血栓栓塞事件风险的手段。但事实真的如此吗？2016年Circulation杂志上发表了著名的Mayo Clinic心脏外科数据库调查，在9792例CABG和／或瓣膜外科手术患者中，行外科LAAC的患者469例（11例外科切除，458例套扎），并与非LAAC者相对比。结果发现，术后早期（30天内）AF的发生率为34％，其中行外科LAAC的患者占68％，LAAC是心脏外科术后AF发生的独立预测因子［OR 3.88（2.89～5.20）］。从预防卒中的角度来看，该研究经过平均9.1年的随访发现，无论是原始分组还是按照倾向性积分校正后的分组，外科LAAC对远期卒中的发生率均无影响［HR 1.07（0.72～1.58）］，且对远期生存率也无影响［HR 0.92（0.75～1.13）］。无独有偶，2015年N Engl J Med杂志上发表了一项外科联合手术对卒中预防的研究，入选260例PeAF或LSAF患者行二尖瓣外科手术（MVS）同时行外科LAAC，随机分为联合外科消融组（又随机分为PVI亚组或双方Maze术式亚组）和不消融组。结果发现，外科LAAC联合消融治疗虽然可以显著减少AF发生率，但其获益与消融策略无关，而且外科联合治疗，并未改善死亡率［HR 0.76（0.32～1.84）］或复合终点［死亡、卒中、心衰住院、心衰加重，HR 1.12（0.67～1.89）］。
但值得我们关注的是，与单纯外科心内膜消融相比，外科杂交手术不仅显著延长了LSAF患者的手术时间（276.9±63.5 vs. 203.15±67.34 min，P＜0.001）和住院天数（5 vs. 1，P＜0.001），更有增加主要并发症及死亡率的风险（20.8％ vs. 2.9％，P＝0.036）。其12个月（24％ vs. 63％，P＜0.001）及24个月（19％ vs. 54％，P＜0.001）的手术成功率均劣于单纯心内膜消融。
由此可见，外科途径对房颤的联合干预似乎并没有达到理想的效果，其显著的创伤及并发症风险，可能使得房颤的外科联合治疗举步维艰。2016年欧洲房颤指南也指出，外科对LAA的封闭干预需考虑到术后心耳残余漏或不完全切除所带来的卒中风险，无论是开胸心脏手术术中封闭或切除LAA，还是外科AF消融时封闭或切除LAA，甚至经胸腔镜单独行LAAC手术，术后对于有卒中风险的患者仍推荐继续口服抗凝治疗。
相比创伤较大的外科干预手段而言，内科左心耳封堵（LAAC）的介入治疗以其更为明显的优势而逐渐被接受并成为临床主流治疗方案。这主要建立在2项关键性的随机对照临床研究基础之上，即PROTECT-AF研究和PREVAIL研究。研究结果显示在主要复合终点事件（卒中、全身性栓塞或心血管死亡事件）中，左心耳封堵器不劣于华法林。而且，LAAC使得出血性卒中事件发生率降低80％，心血管相关死亡减少50％以上。PROTECT-AF研究的4年随访结果显示，LAAC在减少主要终点事件、心血管死亡及全因死亡方面均显著优于华法林，且优势达到34％～60％。因此在2015年3月，美国食品与药品管理局（FDA）批准了左心耳封堵器投入临床使用，理由是LAAC可降低非瓣膜性房颤患者的卒中风险。
另一方面，临床上有40％以上存在OAC指征的AF患者存在华法林的相对或绝对禁忌，出于耐受性及依从性的原因，只有不到50％的患者可接受华法林治疗。而时下较为热议的NOACs也存在消化道出血、缺乏拮抗剂、费用昂贵及一天两次服药依从性差的相对不足，因此LAAC可作为OAC不能耐受患者的抗凝替代治疗。
正是基于创伤性小、导管消融与LAA封堵的优势互补，内科介入对房颤的“一站式治疗”正受到越来越多的关注。
最早的“内科一站式治疗”经验发表在2012年的JAHA杂志上。该研究共入选了30例房颤患者，其中PAF43％，PeAF40％，LSAF17％，平均CHADS2评分2.5分，平均CHA2DS2-VASc评分3分，HAS-BLED评分2分。30例患者均顺利完成房颤导管消融并成功植入WATCHMAN封堵器，平均封堵器尺寸24 mm，术中经TEE确认封堵器到位，即刻残余漏者3例。联合手术效率较高，平均术程97.3 min，其中LAAC时间38 min，平均住院日2天，可较传统外科杂交或联合手术显著提高手术室及住院周转率。内科联合手术安全性较好，围术期未发生严重并发症（无心包积液、空气栓塞或大出血）。术后经过1年随访窦律维持率为70％，封堵器残余漏2例，所有患者均未出现血栓栓塞事件。另一项发表在Europace上的研究也得到了类似的结论，35例CHA2DS2-VASc及HAS-BLED评分均为3.1分的症状性房颤患者接受内科联合治疗后，即刻成功率97％，其中WATCHMAN与ACP（AMPLATZER Cardiac Plug）封堵器分别为29例及6例；围术期3例出现心包填塞，未发现其他严重并发症。术后TEE随访，仅1例患者存在＜5 mm的微小残余漏，其余均完全封闭。术后13个月随访窦律维持率为78％，97％停用OAC结果令人满意。其中1例WATCHMAN封堵器植入患者因房颤复发进行了再次消融，术中未见封堵器对消融操作存在不良影响。
内科一站式治疗中，如果先行LAAC术式，封堵器尤其是ACP封堵器的外盘是否会影响消融导管操作呢？德国汉堡圣乔治中心2015年发表在Heart Rhythm报道的经验发现，使用两种封堵器的联合治疗均未影响后续术中的房颤导管操作，其8例患者中有3例在PVI基础上行前壁及二尖瓣峡部线消融，其中1例还进行了LAA电隔离。消融术前TEE证实，所有病例均未出现封堵器移位、残余漏或血栓形成，术后随访仅1例患者在第113天发现WATCHMAN封堵器表面出现附着血栓（图3），此时该患者一直使用达比加群酯150 mg bid抗凝。
图3. 随访387±355 d，6例患者进行了食管超声心动图检查，没有发生封堵器移位或分流。其中1例患者发生了封堵器相关的血栓（红色箭头），但患者已经使用了达比加群抗凝
如果先行房颤消融，我们可能有何顾虑呢？来自澳洲的Karen等对98例平均CHA2DS2-VASc评分2.6分的房颤患者，在导管消融后即刻进行了LAAC（均使用WATCHMAN封堵器），消融前后超声对比发现，部分病例存在左上肺静脉与左心耳之间的嵴部（Ridge）消融后的即刻水肿，但从LAAC术后即刻超声结果看，似乎封堵器与水肿部位还有明显距离。所有病例中LAAC成功率94％，术后12个月完全封堵率86％，消融成功率77％。6周随访时新发封堵器边缘漏28例（抗凝方案：29％华法林，39％达比加群，32％利伐沙班），6个月随访时18例残余漏消失，另外10例1年随访时残余漏均＜2 mm。这可能与消融后水肿导致器械血栓及封堵器“露肩”（shoulder protrusion）有关。
与此同时，该研究也是目前内科一站式治疗随访时间最长的报道。经过长达5年的随访，98例患者中仅1例（CHA2DS2-VASc评分5分）在术后24个月时发生左侧额叶急性梗塞（神经内科考虑其病因为动脉粥样硬化），该患者起搏器程控记录提示联合治疗术后一直维持窦律，术后TEE结果也一直令人满意（仅2 mm固定边缘漏）。1例患者术后5月因非疾病原因自杀，死后尸检发现，封堵器表面完全内皮化，无心源性血栓（图4）。
图4. 尸检发现，LAAC术后5月封堵器表面完全内皮化
对于房颤一站式我们需要关注的另一个问题是左心耳干预与房颤负荷的相关性。Alexander等入选了89例CHA2DS2-VASc评分≥2分、HAS-BLED评分≥3分的房颤患者，随机接受单纯PVI（44例）或PVI联合LAAC（45例）治疗。经过24个月的随访发现，额外行LAAC的患者如我们所预期，并未改善房颤远期复发率（60％ vs. 66％，P＝0.49），但其在空白期内的房颤负荷显著高于仅行PVI组，在术后第1及第2个月组间差异均存在统计学意义（P值分别为0.004和0.04），即LAAC有增加患者空白期内房颤负荷的风险。这主要从LAA封闭的病理生理机制去考虑。LAA是一个比LA延展性更差的心腔，也是LA的解压心腔，有助于分流LA急剧升高的压力。动物研究提示，LAA切除可使容量或压力负荷的血流动力学反应受损，阻断LAA入路可导致LA舒张期压力－容积相关的动态僵硬度升高；LAA封闭后，LA容积增加受阻，心房肌顺应性下降，房内压升高更明显，PV进一步扩张，如同时合并内皮功能不全，可能促进术后AF进展及血栓形成。但LAAC本身可以降低AF带来的血栓风险，故而我们需要考虑的是，单纯行LAA封堵的患者其围术期3个月内的左房压和房颤负荷是否均会显著升高？如果答案是肯定的，LAA封堵术后常规45天抗凝方案，是否有延长的必要？
对于房颤内科一站式治疗的尝试还不仅仅局限于导管射频消融，2016年Europace刚刚发布了冷冻球囊消融联合LAAC的研究结果，设计上述两种主流LAA封堵器。入选人群中有20％是PeAF患者，既往有卒中／一过性脑缺血发过（TIA）病史者占86％。结果同样令人满意，经过24个月随访，单次消融成功率达71％，再次消融成功率达84％，1年时TEE随访完全封堵率为92％，未发生血栓栓塞事件或出血事件。
正是基于对LAA单独或联合干预的研究结果，有不少专家认为，LAA可能是未来LSAF患者消融的新靶点。Di Biase教授认为，27％的房颤／房速复发与LAA有关。近期JACC发表了BELIEF研究结果，引起业界关注。在这项国际多中心研究中，所有LSAF患者随机接受LA广泛消融＋经验性LAA隔离（85例）或仅行LA广泛消融（88例），如图5所示。结果在12个月随访时，LAA隔离组单次手术成功率显著高于对照组（56％ vs. 28％，HR 1.92，P＝0.001）；再次手术后24个月随访，LAA隔离组成功率依然高于对照组（76％ vs. 56％，HR 2.24，P＝0.003）。但值得注意的是，在93例行TEE随访的患者中，有51.6％的患者存在LAA功能受损，这其中以LAA峰流速减慢为主，这不得不令我们担心LAA隔离所带来的潜在血栓栓塞风险，这也从另一个侧面印证了房颤一站式治疗的必要性。同年欧阳非凡教授发表的另一项研究却发现，常规消融联合LAA隔离，虽然成功率可达64％，但却会显著增加术后卒中／血栓事件的风险（随访6.5个月，50例LAA隔离患者中2例卒中，1例TIA，10例LAA血栓，而对照组50例基线资料及消融术式匹配但未行LAA隔离的患者均未发现血栓或卒中）。因此我们有理由相信，对于那些常规消融术中发现LAA电压偏低或流速减慢的LSAF患者，也很可能会从进一步LAAC干预或联合治疗中获益。
图5. BELIEF研究：左心耳电隔离在长程持续性房颤消融中的应用
我中心是国内最早倡导房颤内科介入一站式治疗的中心之一，早在2015年上半年就率先开展了房颤消融联合左心耳封堵手术。目前一站式治疗所针对的患者人群主要是不适合抗凝或卒中高危的症状性房颤患者。从目前的近50例经一站式治疗的患者中的6～15月的随访中未发现血栓栓塞事件和严重手术并发症。总体而言，一站式治疗的安全性好，可降低卒中或血栓栓塞事件，且不增加手术风险。联合手术还可以减少患者对二次手术的恐惧，空白期之后抗凝方案即可改为双联抗血小板治疗，从而可减少高卒中风险患者房颤消融术后长期抗凝治疗带来的出血风险。目前我们尚未发现因肺静脉与心耳间嵴部水肿导致左心耳口径测量不符所导致的封堵器安置不当或脱落的情况，也未发现联合术式导致手术中断或延长手术时间的情况，或增加血管并发症等风险。即使使用ACP封堵器，也未发现封堵盘遮挡嵴部对消融造成的不利影响。当然，联合手术的缺点是增加了单次手术及住院费用。
我们有理由相信，随着联合手术经验的不断积累，一站式治疗对左心耳的干预很可能会改变长程持续性房颤的消融策略。
储慧民
宁波市第一医院
副主任医师、硕士生导师
现任宁波市第一医院心律失常诊疗中心主任，储慧民心律失常工作室负责人。“书心剑律”中国青年论坛创始人。国家卫计委心律失常介入治疗培训导师，中华医学会心电生理和起搏分会心房颤动工作组委员，中华医学会心电生理和起搏分会室性心律失常治疗工作组委员、左心耳封堵委员会委员，中国心律学会心房颤动工作委员会委员，欧洲心律学会会员，浙江省医学会心脏电生理与起搏分会心电生理治疗组副组长，浙江省医学会心脏电生理与起搏分会青年委员会副主任委员，宁波市医学会心脏电生理和起搏分会秘书，武汉亚洲心脏病医院房颤中心顾问专家。《中华心律失常学杂志》特邀编委，《医学参考报》心律频道编委。
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