【述评】心房颤动脑卒中预防的抗凝治疗

非瓣膜性房颤占房颤患者的绝大多数。在瓣膜病中，二尖瓣狭窄患者房颤的患病率最高，约占40%。其次为二尖瓣关闭不全、三尖瓣病变和主动脉瓣病变。在发展中国家，房颤合并瓣膜性心脏病仍较为常见^[3]。

血栓栓塞性并发症是房颤致死、致残的主要原因，而脑卒中是最常见的表现类型。在非瓣膜性房颤患者中，缺血性脑卒中的年发生率约5％，是无房颤患者的2～7倍，而瓣膜性房颤脑卒中发生率是无房颤患者的17倍^[4]，随着年龄的增长，风险进一步增高。发生脑卒中的风险在不同的房颤类型（阵发性、持续性、永久性房颤）是相似的。房颤所致脑卒中占所有脑卒中的20%。在不明原因的脑卒中患者中应注意心电监测以明确是否存在房颤。研究数据表明房颤患者在相同的栓塞风险评分下，亚洲人群发生脑卒中风险高于非亚洲人群^[5]。

房颤相关脑卒中与非房颤相关的脑卒中相比：症状重，致残率高，致死率高，易复发；病死率2倍于非房颤相关的脑卒中；医疗费用1.5倍于非房颤相关脑卒中^[6]。

虽然已有确凿研究证据表明，抗凝治疗降低血栓栓塞事件风险及改善预后，但由于华法林诸多局限性，在非瓣膜性房颤中的应用始终不甚理想。非维生素K拮抗剂口服抗凝药（non-vitamin K antagonist oral anticoagulants，NOACs）克服了华法林的局限，使用简单，不需常规监测凝血指标，较少食物和药物相互作用；疗效不劣于或好于华法林，颅内出血少于华法林。

NOACs应用中需要注意的问题有别于华法林，需要加强管理，保证依从性。有待于在中国人群中评价上市后的有效性及安全性。在特殊人群及特定的临床情形下如何应NOACs仍存在许多没有解决的问题。本文就特殊人群的NOACs应用作一阐述。

一、心房颤动合并急性冠状动脉综合征（ACS）和/或经皮冠状动脉介入治疗(PCI)的抗栓治疗

房颤的脑卒中预防需要抗凝治疗；ACS和/或PCI术后患者冠状动脉事件的预防需要抗血小板治疗；当房颤合并ACS和/或PCI时需要联合抗血小板与抗凝药物。在抗凝治疗基础上加用单个或双联抗血小板药物治疗可减少房颤脑卒中及冠状动脉事件的发生，但增加出血风险。联合抗栓治疗的方式、剂量及联合治疗的时程尚缺乏循证医学证据。目前的建议基于小规模研究、回顾性分析及专家共识。现尚无有询证医学证据的统一用药方案。

一项基于华法林的联合抗栓治疗前瞻性研究（WOEST）^[7]评价两联（华法林加氯吡格雷）与三联抗栓治疗（华法林加阿司匹林联合氯吡格雷）安全性及有效性的前瞻性研究，显示华法林加氯吡格雷组较三联抗栓的出血事件减少，并且栓塞等心血管事件亦较三联治疗减少。

另一项新近公布的基于利伐沙班的随机前瞻性评价联合抗栓策略的研究（PIONEER-PCI）^[8]评价3种不同的联合抗栓治疗方法的安全性及有效性。研究显示2种不同剂量利伐沙班（利伐沙班每日15 mg加氯吡格雷；利伐沙班每次2.5 mg,每日2次，联合双联抗血小板）比传统的三联抗栓（华法林加双联抗血小板）减少心肌梗死溶栓试验（TIMI）大出血、小出血或临床相关出血。脑卒中、心肌梗死、心血管死亡事件3组间差异无统计学意义。

至此，上述两项前瞻性研究显示：以华法林或利伐沙班为基础的两联治疗比华法林为基础的三联抗栓治疗明确减少出血风险。但两联治疗比三联治疗在减少脑卒中、心肌梗死及心血管死亡方面是否具有相似或减少的趋势目前研究的样本量尚不能得出确定结论。

对于房颤合并ACS和/或PCI 2016年欧洲心脏病学会(ESC)房颤治疗指南建议：推荐应用新一代药物涂层支架；尽量缩短三联抗栓治疗的时间；尽量采用桡动脉入路，以减少出血风险；必要时联用质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂，减少消化道出血风险。

出血风险高的ACS或择期PCI患者：三联抗栓治疗（华法林或NOACs、阿司匹林联合氯吡格雷）1个月，其后应用华法林或NOACs与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的两联抗栓治疗至ACS及/或PCI术后1年。

出血风险低：ACS患者三联抗栓治疗6个月、择期PCI患者三联抗栓治疗1个月，其后应用华法林或NOACs与一种抗血小板药物（阿司匹林或氯吡格雷）的两联抗栓治疗至ACS及/或PCI术后1年。

二、心房颤动合并慢性肾脏疾病（CKD）的抗凝治疗

研究提示，内生肌酐清除率（CrCl） <60>是脑卒中和体循环栓塞的独立危险因素^[9]。一些数据显示抗凝治疗对轻到中度肾脏疾病患者比肾功能正常人群更大的获益^[10]。对于终末期肾脏疾病以及透析的患者，脑卒中和出血风险均有所增加，口服抗凝药是否获益尚不清楚。一些人认为华法林可能有害，另一些人认为华法林治疗增加临床净效应^[11]。在终末期肾脏疾病的患者中，还没有使用华法林或NOACs治疗的前瞻性数据。注册研究的数据显示在透析患者起始治疗使用NOACs（尽管是禁忌证），与使用华法林相比，有更高的住院率和致死性出血^[12]。因此，对于肾功能严重损害, 肾小球滤过率（GFR） <30>的患者口服抗凝药的临床净效应需仔细评估。

所有NOACs都部分经过肾脏清除。因此评估肾脏功能对于估测从体内的清除率十分重要。药代动力学研究或模型显示，给予肾功能损害(CrCl 30~50 ml/min)，患者利伐沙班和/或合并个体因素如体重和高龄的患者应用阿哌沙班、艾多沙班低剂量，同肾功能正常、使用标准剂量的患者相比有类似的血药浓度。这些减少剂量的方案已经在前瞻性的III期临床试验中得到验证^[13]。对于严重肾功能受损（CrCl 15~30 ml/min）的患者，根据药代动力学模拟，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了低剂量达比加群酯（75 mg，每日2次）的使用。对于终末期肾脏疾病（CrCl＜15 ml/min）的患者不推荐使用NOACs，尽管FDA没有批准阿哌沙班在CrCl≤ 15 ml/min（CKD V期）患者中的应用，但建议在血液透析患者中使用标准剂量（阿哌沙班5 mg, 每日2次；若年龄≥80岁或体重≤60 kg，减量至2.5 mg, 每日2次），推荐同样是基于药代动力学模型数据。

三、心房颤动行射频消融术时的抗凝治疗

房颤行射频消融术肺静脉隔离（pulmonary vein isolation，PVI）增加出血及血栓栓塞的风险^[14]。在服用华法林治疗的患者中行PVI时，目前国际性的共识推荐不中断华法林治疗，因为这一策略不仅血栓栓塞的风险低，而且出血并发症少。这些专家共识已经过大型对照试验证实。目前房颤消融倾向于国际标准化比值(INR)在2.0~2.5范围时不中断华法林治疗。但这些策略对服用NOACs的患者是否安全并不清楚。

目前已有许多服用NOACs的房颤患者行PVI的报道，但多数为小的系列研究，且常为观察性研究甚至是历史对照资料。不同研究使用的方案差别很大（从停用不同的时间到完全中断NOACs治疗）。荟萃分析显示达比加群酯和不中断华法林治疗相比，血栓栓塞和出血的发生率相似^[15]。利伐沙班的荟萃分析也报道了相似的结果，并且NOACs组出血并发症略低^[16]。一项观察性研究比较了不中断利伐沙班或阿哌沙班和不中断华法林治疗，两组的血栓栓塞和出血并发症的发生率相似^[17]。

Venture-AF是第1个随机比较在消融围术期不中断利伐沙班与华法林的研究，结果显示两组出血和缺血的事件发生率相似^[18]。

RE-CIRCUIT研究是一项国际性、随机对照、开放标签的研究^[19]，旨在比较导管消融围术期持续服用达比加群酯150 mg, 每日2次和剂量调整的华法林(INR:2.0~3.0)的安全性。结果显示：消融术后8周内达比加群酯组大出血事件显著低于华法林组，绝对风险显著下降5.3%（1.6%对6.9%），相对风险下降77.2%（P<>）。达比加群酯组未发生血栓栓塞事件，华法林组发生1例；两组小出血事件发生率相似。达比加群酯组的出血和血栓栓塞事件复合终点发生率低于华法林组（1.6%对7.2%）。

上述两项随机前瞻性研究为房颤导管消融围术期不停用NOACs提供了证据。

2015年EHRA非瓣膜性房颤NOACs应用指导中建议：拟行房颤消融的患者不中断华法林治疗，或不中断NOACs治疗，或是有计划地停用NOACs。关于末次服药时间需要考虑很多因素，如肾功能，CHA₂DS₂-VAS_C评分，术者经验，除了PVI以外的消融类型和范围，以及术中是否使用显影技术指导穿刺房间隔。荟萃分析显示，末次服用NOACs的时间在术前24 h是可接受的。服药至手术前一晚上甚至是手术当日早上，安全性似乎是相似的，尤其是在有经验的中心，但仍需更多的资料来证实其安全性。

总之，房颤明显增加脑卒中风险，抗凝治疗是预防脑卒中的重要手段，NOACs上市后为临床提供了更多的选择。对于合并其他疾病的特殊人群或围手术期NOACs的应用尚需进一步的研究评价。在中国人群应用NOACs安全性及有效性也需要进一步积累资料，本期中刊登了一些来自中国人群房颤抗凝治疗的观察性研究，供临床应用中借鉴。

参考文献 略

文章已刊登在《中华心律失常学杂志》2017年21卷4期