小丁医生的病房里有一位射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）患者，一年总要来上两三回，也算是这里的「常客」了，既往「金三角」治疗方案似乎对他没有很大的帮助，小丁医生正在寻求一种更好的方法。
HFpEF 发病率递增，病因复杂，且常伴有多种合并症和危险因素
HFpEF 是一种临床综合征，患者有左室充盈压升高引起的心衰症状和体征，但左室射血分数（LVEF）正常或接近正常（≥ 50%)[1]。
Vasan RS 等人[2]研究发现，在新发心力衰竭 （HF）的患者（n = 894，平均年龄 75 岁，52% 为女性）中，随时间推移，HFpEF 的发病率显著增加（1985～1994 年，40.97%；2005～2014 年，56.17%；P ＜ 0.001）。一项在中国开展的队列研究表明，中国 HF 患者中超过一半的患者为 HFpEF[3]。
此外，HFpEF 病因复杂，且常伴有多种合并症和危险因素，如肥胖、高血压、糖尿病、肾脏疾病、女性、慢性阻塞性肺病、年龄、贫血、炎症、肝病、睡眠呼吸暂停、痛风、癌症等[4]。HFpEF 患者的疾病负担和死亡率高于一般人群，其治疗是当前临床的难题，针对改善 HFpEF 患者预后的研究结果多为阴性[5]。因此，临床急需要规范 HFpEF 的治疗方式，以使患者得到更多获益。
传统金三角药物在 HFpEF 的临床研究一直未能达到主要终点
强心、利尿、扩血管是改善心衰症状的「三板斧」，而血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）/血管紧张素受体拮抗剂（ARB）、β 受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂则是改善心衰长期预后的「金三角」。
根据 LVEF，心力衰竭可分为三类：射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）、射血分数轻度降低的心力衰竭（HFmrEF）和 HFpEF。
目前，「金三角」用于 HFrEF 治疗的证据比较充分，但传统「金三角」药物在 HFmrEF/HFpEF 的临床研究一直未能达到主要终点。
表 1 传统金三角药物在 HFmrEF/HFpEF 的临床研究一直未能达到主要终点[6-10]
SGLT-2i 被推荐用于所有 HFpEF 患者以降低心血管死亡或心衰住院风险
考虑到「金三角」药物的治疗证据有限，国内外共识均推荐 HFpEF 患者接受钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂（SGLT-2i）治疗。
2023 美国专家协会 ACC HFpEF 共识[11]指出，若无禁忌证，所有 HFpEF 患者均应启动 SGLT-2i；HFpEF 诊断与治疗中国专家共识 2023[5]推荐使用 SGLT-2i 治疗 HFpEF，SGLT-2i 达格列净有效降低心血管死亡或心力衰竭住院的复合终点事件发生风险。
HFpEF 药物治疗流程如下图所示：
图 1 2023 ACC HFpEF 共识推荐的 HFpEF 药物治疗流程[11]
如果没有禁忌证，所有确诊为 HFpEF 的患者都应接受 SGLT-2i 治疗，目的是减少心血管死亡和 HF 住院治疗，改善健康状况。对于不卧床的 HFpEF 患者或急性失代偿性 HF 患者，均可考虑开始使用 SGLT-2i。对于 LVEF < 55% 至 60% 的患者，可考虑使用盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）或 ARB。
多项研究证实 SGLT-2i 在治疗 HFpEF 的获益
Solomon SD 等人[12]的 DELIVER 研究纳入了 6,263 例患者，1:1 随机分为达格列净 10 mg 每日一次组和安慰剂组，中位随访时间为 2.3 年。
图 2 DELIVER 研究实验设计
该研究的主要终点为：首发心血管（CV）死亡或 HF 事件恶化 [HF住院（hHF）或紧急 HF 就诊]；次要终点有：全部患者和 LVEF < 60% 患者的 HF 事件(首次和复发)和 CV 死亡总数；8 个月时 KCCQ-TSS 与基线的变化；发生 CV 死亡的时间；发生全因死亡的时间。达格列净较安慰剂显著降低 CV 死亡或心衰恶化事件风险 18%；达格列净较安慰剂显著降低心衰恶化事件风险 21%；在 LVEF < 60% 或 LVEF ≥ 60% 的患者中达格列净较安慰剂均改善终点事件。
图 3 达格列净较安慰剂显著降低 CV 死亡或心衰恶化事件风险 18%[13]
图 4 在 LVEF < 60% 或 LVEF ≥ 60% 的患者中达格列净较安慰剂均改善终点事件[13]
图 5 达格列净较安慰剂显著改善 KCCQ-TSS[13]
另有一项预先设计的汇总分析 DAPA-HF & DELIVER[14]对来自 DAPA-HF 和 DELIVER 的合并队列进行分析，纳入 11,007 例患者，中位随访时间 22 个月，以弥补 DAPA-HF 和 DELIVER 单独并没有足够效力检测达格列净对主要终点组分或重要次要结局的影响。鉴于其他心衰药物试验中，药物的作用在 LVEF 较高的患者中发生获益衰减，本研究旨在评估达格列净在全 LVEF 谱心衰患者中的作用。本研究的预先指定终点为：CV 死亡；全因死亡；总体 hHF（首次或复发）；主要不良心血管事件（CV 死亡、心梗或卒中的复合终点）；CV 死亡或 hHF。
图 6 DAPA-HF & DELIVER 实验设计
该研究发现，在标准治疗基础上，达格列净降低 CV 死亡或 hHF 复合终点事件风险，获益在全射血分数范围内一致；达格列净降低预先设定终点 CV 死亡及全因死亡风险，获益在全射血分数范围内一致。达格列净可以降低全射血分数心衰死亡风险的 SGLT-2i。
图 7 达格列净可以降低全射血分数心衰死亡风险的 SGLT-2i
总结
1）「金三角」药物在 HFmrEF/HFpEF 的临床研究一直未能达到主要终点，治疗证据有限；
2）共识说明：若无禁忌证，所有的 HFpEF 患者都应开始使用 SGLT-2i；
3）研究显示：SGLT-2i-达格列净在 HFmrEF 和 HFpEF 患者中均有获益；
4）研究显示：达格列净可以降低全射血分数心衰死亡风险的 SGLT-2i。
调研题：
✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考
内容策划：居文玉
内容审核：龙瑞瑾
参考文献
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[14] Jhund P S, Kondo T, Butt J H, et al. Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER[J]. Nat Med, 2022, 28(9): 1956-1964.
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