广东省人民医院 陈纪言 审校
本文刊选自《ESC Cardiovascular中文版》第8期。
原文出处：C. Mancusi et al., Management of patients with combined arterial hypertension and aortic valve stenosis: a consensus document from the Council on Hypertension and Council on Valvular Heart Disease of the European Society of Cardiology, the European Association of Cardiovascular Imaging (EACVI), and the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions (EAPCI). European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy (2021) 7, 242–250.
主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）是第三大常见心血管疾病。高血压和AS的患病率均随着年龄的增加而升高，因此两者经常同时存在。高血压合并AS与更高的总体左心室（left ventricular，LV）压力超负荷、更异常的LV几何构型和功能，以及更多的不良心血管结局均相关。高血压还可能会影响AS分级，导致AS的实际严重程度被低估。目前的指南建议在高血压得到控制后重新评估患者。对于AS患者中高血压的管理，历来建议应保持谨慎和关注，这主要与药物引起的外周血管扩张，以及固定的LV流出道阻塞所致的每搏输出量减少的潜在不良后果有关。目前的证据表明，患者应接受阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统的抗高血压药物治疗，并在必要时增加其他类型的药物，从而实现与无AS高血压患者相似的目标血压（blood pressure，BP）值。经导管主动脉瓣置入术的引入彻底改变了AS患者的治疗，但需要在瓣膜置换期间和之后进行适当的血压管理。本项共识文件旨在回顾最近的证据，并为AS患者的高血压管理提供实用的专家建议。
关键词 主动脉瓣狭窄 · 左心室肥厚 · 主动脉瓣钙化 · 高血压 · 药物治疗 · 心血管风险· 预后 · 主动脉瓣置换术
前言
以下文件总结并批判性评估了高血压合并主动脉瓣狭窄患者管理的现有证据。共识文件制定过程中招募了高血压、心脏瓣膜病、心血管影像学和介入心脏病学领域的专家，代表了不同协会和ESC委员会。由于缺乏来自随机对照试验和荟萃分析的可靠数据，本项共识文件中报告的适应证均为参与工作组的专家讨论和同意的结果，并不代表指南建议。
主动脉瓣狭窄患者中的高血压患病率
主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）是最常见的需要接受瓣膜置换术的瓣膜性心脏病类型。尽管在老年患者中，AS通常继发于三叶式主动脉瓣退行性变，但在年轻患者中，二叶式主动脉瓣是AS最常见的病因。在二叶式主动脉瓣疾病患者中，合并AS是升主动脉扩张的主要决定因素之一。AS的患病率随着年龄的增加而呈指数级增长：75岁以上受试者中约为3%，而在八十多岁的人群中高达10%。
高血压和AS的患病率均随着年龄的增加而升高，因此两者经常同时存在。一项纳入爱尔兰339万例出院患者信息的研究显示，存在AS的情况下发生高血压的可能性高出4倍。在心血管健康研究（Cardiovascular Health Study）中，年龄＞65岁受试者存在主动脉瓣硬化的比例为37%，AS为2.6%。高血压病史使AS的相对风险增加23%。英国一项纳入540万例无已知心血管疾病受试者的队列研究显示，长期暴露于不同程度的BP升高均与AS风险增加有关。基于人群研究显示，高血压在老年AS患者中是一种常见的合并症，患病率高达78%。鉴于人口老龄化问题在许多国家日益严重，可以预期高血压合并AS将会变得更加常见。
高血压本身就是发生AS的一个风险因素，并且已有小样本研究显示其与狭窄和瓣膜钙化，以及早期发生主要症状均相关。然而，在大型、前瞻性的辛伐他汀依折麦布治疗主动脉瓣狭窄（Simvastatin Ezetimibe in Aortic Stenosis，SEAS）研究中，对1873例初始存在轻中度AS患者进行中位时间为4.3年的随访显示，血压正常和高血压受试者的AS疾病进展并没有差异。
血压测量与主动脉瓣狭窄
大多数评估高血压与钙化性AS相关性的研究仅报告了诊室血压（blood pressure，BP），并且临床实践也是完全基于此类测量结果（应根据当前指南推荐进行）。然而，动态血压监测（ambulatory blood pressure monitoring，ABPM）不仅在确认持续高血压的诊断方面比诊室BP更加准确（即可以排除白大褂高血压），并且还能够得以评估整个24小时期间的高血压严重程度，并检测夜间低血压和高血压。因此，ABPM可以揭示特定的血压模式（例如夜间非杓型）和短期血压变异性改变。当前指南提倡更广泛的使用ABPM来管理高血压。此外，一项横断面观察性研究的结果表明，清醒、睡眠和24小时平均舒张压数值均与更严重的主动脉瓣钙化独立相关，但诊室收缩压或舒张压数值并非如此。基于这些数据，以及关于ABPM应用于高血压人群中优势的确凿证据，本项共识专家组的意见是ABPM还应更广泛的应用于AS合并高血压患者的管理。然而，与仅基于门诊血压测量结果的患者管理相比，通过应用ABPM改善血压控制能否提供额外的临床益处仍有待评估（框1）。
框1 专家组共识
● 主动脉瓣狭窄（aortic valve stenosis，AS）患者应定期监测血压。
● 应考虑通过动态血压监测确认和完善诊断，从而优化AS患者的高血压管理。
高血压对主动脉瓣狭窄患者左心室结构和功能的影响
传统上，AS患者中的左心室（left ventricular，LV）重构被认为是对与瓣膜阻塞严重程度相关的室壁应力增加的代偿性改变。然而，已有充分证据表明，AS患者合并高血压除了影响主动脉根部的大小之外，也会严重影响LV重构和功能。当高血压与AS并存时，左心室会暴露于更高的血流动力学负荷，这是由于瓣膜狭窄导致流出阻抗增加，并伴有不同程度的容量和压力超负荷所致，从而表现出更明显的高血压特征。在轻度至中度AS患者中，LV几何构型和功能会更多的受到共病（例如高血压、肥胖、代谢综合征和动脉僵硬）的影响，而不是AS本身。与一般人群相比，此类风险因素与中度AS患者的预后不良相关。在SEAS研究中，高血压组LV几何构型异常的发生率高于血压正常组。此外，偏心性LV肥厚是最常见的LV几何构型异常类型，提示高血压在很大程度上涉及血流动力学超负荷的形成（图1）。
图1 高血压合并主动脉瓣狭窄患者的主要特征。
相比之下，在重度AS患者中，LV重构主要受到瓣膜阻塞的影响，并且可在大多数患者（无论男女）中发现向心性LV肥厚。合并高血压甚至与中度AS患者发生症状相关，表明存在更高的LV工作负荷。
基于LV射血分数的评估结果显示，大多数AS患者具有正常的LV收缩功能。LV射血分数降低通常发现于合并冠状动脉疾病或慢性肾病的AS患者，并且在男性中更常见。然而，即使LV射血分数正常，AS患者的LV收缩心肌功能仍可能降低，尤其是当存在向心性LV几何构型时。在严重AS合并LV肥厚的患者中，收缩期室壁应力高且心肌灌注减少（尤其是心内膜下）可导致反应性和修复性纤维化。这些心肌改变可以通过心脏磁共振结合细胞外容量评估，以及晚期钆增强成像来进行诊断。此外，还可以通过组织多普勒成像（tissue Doppler imaging，TDI）或斑点追踪超声心动图来评估心肌功能，检测存在更严重心肌疾病的AS患者（即使在射血分数正常的情况下）。纤维化相关心肌功能障碍还会影响LV泵力（每搏输出量）和跨瓣压差。伴有低跨瓣压差的重度AS通常与心肌纤维化和泵力降低，以及基于整体纵向应变（global longitudinal strain，GLS）评估的心肌功能降低相关。高血压与中重度AS患者的纵向和周向心肌功能降低均相关。当存在与高血压相关的LV肥厚或向心性LV几何构型时，非重度AS患者中也可能发现基于GLS评估
的心肌功能降低（框2）。
框2 专家组共识
● 应将左心室（left ventricular，LV）质量和LV肥厚评估作为主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）患者风险评估的一部分。
● 可考虑通过评估整体纵向应变来识别伴有心肌功能降低的合并高血压的AS患者，尤其是当可能会影响治疗决策的制定时。
合并高血压患者的主动脉瓣狭窄分级
当前指南承认AS患者中的高血压患病率很高（尤其是在老年人中），并且建议在BP未得到控制的情况下，进行超声心动图检查时应避免进行AS严重程度评估。此外，当前指南建议在超声心动图检查时记录BP，以便与早期检查结果进行比较，并在BP得到控制时重复评估高血压患者的AS严重程度。这些建议基于高血压影响AS严重程度的证据。
在一项针对中度或重度AS患者的队列研究中，当根据有效瓣口面积和其他AS严重程度指标进行分层时，全身血管阻力增加患者的体循环血压更高、心搏指数更低、跨瓣流速更低，并且心脏指数也更低。
在一项动物实验中，建立固定的主动脉瓣上狭窄之后，通过胸环扎或去氧肾上腺素输注来增加体循环血压。在高血压期间，固定主动脉瓣上狭窄的压差降低，而计算的狭窄面积并没有降低。平均跨瓣流速也有所降低，但每搏输出量并没有降低。体循环高血压对导管测量的峰值压差有很大影响，尽管持续存在重度AS，但在BP严重升高时压差仍会大幅降低。因此，这项动物实验模型研究表明，当基于跨瓣压差进行评估时，重度高血压会掩盖对重度AS的识别。
在一项纳入22例AS患者的小样本研究中，通过使用手柄或去氧肾上腺素输注来增加体循环血压。虽然每搏输出量和平均跨瓣压差没有显著改变，但平均跨瓣流速降低，并且计算出的瓣膜面积略有减小。后一项观察结果很难解释，并且瓣膜面积变化与平均BP变化的关系图显示两者仅存在较弱相关性，表明BP对AS分级的影响可能存在差异。
在合并低压差重度AS（面积＜1 cm2）的高血压患者中，通过使用硝普钠将BP急剧降低至正常范围的低值时，基于Gorlin公式计算的主动脉瓣面积增加；并且每搏输出量、心脏指数和跨瓣压差也均略有增加。因此，在BP升高的情况下，还应使用血流依赖指数评估AS严重程度，并估计分级不一致AS患者的主动脉瓣面积（图1）。存在心动过速可能会影响超声心动图对AS的评估，尤其是当存在房颤时（在高血压患者中更常见）。在使用超声心动图评估AS之前应记录心率（并且最好控制心率）（框3）。
框3 专家组共识
● 超声心动图检查时应测量血压（blood pressure，BP）和心率。
● 控制良好的血压和心率对于可靠评估主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的严重程度至关重要。
● 高袖带BP值与基于跨主动脉瓣压差评估的AS严重程度经常被低估有关，而主动脉瓣面积受影响较小。应始终联合使用连续性方程与压差评估。
高血压对主动脉瓣狭窄患者主动脉瓣置换术决策及预后的影响
即使在非重度AS患者中，AS合并高血压也会使其死亡风险升高两倍。当合并高血压时，AS患者合并冠状动脉疾病和因心力衰竭住院的风险也更高。AS合并高血压的患者还会在AS进展过程中更早出现症状。高血压和未控制的BP会影响AS的干预时机，主要是由于这将低估AS严重程度，从而延迟转诊进行瓣膜置换术。高血压未得到控制患者的LV压力负荷增加，可导致过度的向心性LV几何构型和肥厚，以及随之而来的腔室大小和舒张功能的降低，并影响LV充盈。因此，AS患者合并体循环高血压会增加在射血分数保持正常的情况下，发生低流量-低压差AS的可能性（即反常的低流量-低压差主动脉瓣狭窄）。低流量状态导致的低跨瓣压差会进一步导致低估AS的严重程度，从而可能会导致治疗延迟。然而，患者通常会伴有症状：由于LV充盈压升高导致左心房压力升高和肺淤血，从而在病程早期出现呼吸急促。这些症状提示应对AS严重程度进行详细的全面评估，以确定是否需要干预。在这方面，利钠肽也可用于确定干预的最佳时机。
AS合并高血压可通过进一步促进LV肥厚，进而导致不可逆的心肌纤维化来影响患者预后。轻度至中度AS患者存在LV肥厚，以及重度AS患者存在不适当高的LV质量，均与更高的死亡率和发生心力衰竭的风险相关。可以通过计算瓣膜-动脉阻抗来估计由高血压引起的动脉阻抗及合并AS导致的收缩期LV超负荷。一项针对无症状中度至重度AS患者进行的回顾性研究发现，高瓣膜-动脉阻抗与死亡率增加相关。还有研究发现，在仅患有轻度至中度AS患者中，高瓣膜-动脉阻抗预测主要非致命性心血管事件和主动脉瓣事件的发生率较高（但死亡率并非如此），这种预测作用独立于高血压、LV射血分数、女性性别、年龄、异常LV几何构型和AS严重程度。最近一项基于澳大利亚国家超声心动图数据库的研究中报告，合并高血压可能与中度AS患者的长期预后不佳相关。然而，这项研究中并没有将患者BP或高血压病史纳入分析（框4）。
框4 专家组共识
● 低流量-低压差主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）患者应转诊至心脏瓣膜门诊接受专家评估。
● 有症状的合并高血压AS患者应尽快转诊至心脏瓣膜门诊。
主动脉瓣狭窄合并高血压的治疗
当前的瓣膜性心脏病管理指南强调需要治疗AS患者合并的高血压，确保对患者进行频繁评估，从而得以实施针对性的药物选择并进行剂量滴定以避免低血压。然而，老年AS患者的BP控制在现实生活中通常具有挑战性，因此许多患者的BP并未得到控制，对其LV功能和结局产生不利影响，但低血压很少见。一项来自SEAS研究的事后分析中报告，在为期4年的随访期间，收缩压为130~139 mmHg和舒张压为70~90 mmHg与所有年龄组的心血管疾病发病率和全因死亡率最低相关，这与2018年ESC/ESH高血压指南的总体指征一致。值得注意的是，SEAS研究中没有纳入已知存在心血管疾病或糖尿病的患者。
有症状的严重AS和收缩期LV功能异常患者发生低血压的风险增加。此外还有间接证据表明，在高危心血管疾病患者（包括糖尿病和冠状动脉疾病患者）中，收缩压低于120 mmHg或舒张压低于70 mmHg均与发生心血管不良事件的风险增加相关。因此，尽管AS患者的降压治疗一般应遵循高血压管理指南的建议，但应注意避免发生低血压。此外，对于重度AS、有症状AS或已知存在心力衰竭或LV收缩功能障碍的患者而言，降压治疗应遵循心脏瓣膜门诊专家针对个体患者的评估结果。
血压≥140/90 mmHg（80岁以上患者≥160/90 mmHg）的无症状AS患者开始高血压药物治疗是合理的。治疗应从小剂量开始，并进行个体化剂量滴定。如果可以耐受，大多数患者推荐的目标BP为＜140/90 mmHg（没有年龄限制），而不推荐将目标BP设定为＜120/70 mmHg。尽管曾有研究提出将某些高血压患者（包括合并心血管疾
病的患者）的目标BP设定为＜130/80 mmHg，但能否应用于AS患者仍有待于进一步明确。使用ABPM可能对于确保24 h内平稳控制BP尤其有帮助（图2）。
图2 高血压合并主动脉瓣狭窄患者的管理流程图。
神经内分泌激活已在AS中得到了明确证实，但尚未充分研究高血压合并AS的分子机制。既往研究已经在AS患者中记录到交感神经系统激活及血管紧张素Ⅱ和血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）的表达增加。尤其值得注意的是，实验动物模型研究显示，血管紧张素Ⅱ可诱导主动脉瓣增厚、内皮细胞破坏和肌成纤维细胞聚集。在人类中，AS患者肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的激活与LV肥厚和心肌纤维化的发生相关（图1）。在治疗高血压时，持续减轻LV肥厚具有重要的预后意义，而阻断RAAS的药物可能是首选的治疗方法。这些药物是AS患者中研究最好的抗高血压药物，尽管这方面的随机对照研究有限且规模较小。在有症状的重度AS患者中，与安慰剂相比，ACE抑制剂依那普利的耐受性良好，并且能够改善运动耐量和呼吸困难水平；然而，在伴有LV功能不全的充血性心力衰竭患者中，低血压更为常见。在重度AS患者中，与安慰剂相比，ACE抑制剂群多普利具有良好的安全性，并且能够改善血流动力学LV负荷。Bull等报告，在中度至重度AS患者中，与安慰剂相比，ACE抑制剂雷米普利对LV肥厚的消退存在正面影响。在另一项小样本研究中，与安慰剂相比，血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blockers，ARB）坎地沙坦应用于有症状的重度AS患者时并未显示出对LV几何构型、功能或症状的有益影响（尽管耐受性良好）。
这些发现得到了观察性数据的支持，这些数据表明，阻断RAAS在降低BP和LV质量方面安全、有效，并且与较低的心血管事件发生率和全因死亡率相关（独立于瓣膜疾病的严重程度）。因此，ACE抑制剂或ARB应作为AS合并高血压患者首选的降压治疗方法。
AS患者合并高血压会增加心肌耗氧量（由于心率和BP升高所致），容易导致心肌缺血和心力衰竭。理论上，减少交感神经激活可以改善心肌水平上每搏功与耗氧量的耦合。小样本回顾性研究表明，使用β受体阻滞剂也与有症状重度AS患者生存率的改善相关。此外，在一项纳入无症状中度AS患者的小样本随机对照试验中，美托洛尔治疗与改善LV血流动力学、降低后负荷和耗氧量相关。同样，一项来自SEAS研究的事后分析表明，在无症状的轻度至中度AS患者中使用β受体阻滞剂具有良好的安全性，并且可以改善患者生存率。因此，β受体阻滞剂可能适用于合并高血压的AS患者，尤其是当同时存在强制性适应证时，例如冠状动脉疾病或心律失常。
血管扩张剂治疗在AS患者中的应用是一个值得关注的问题。一个过时的观点认为，抗高血压药物治疗可能会导致心输出量减少（因为瓣膜阻塞是LV负荷增加的主要原因），但尚未在AS患者的药物治疗研究中得到证实。小样本研究（主要涉及低压差AS患者）显示，紧急情况下使用硝普钠输注治疗具有良好的安全性，并且能够改善患者的血流动力学。然而，目前尚无AS患者使用血管扩张剂（例如钙通道阻滞剂或硝酸盐）进行长期降压治疗结局的相关研究，因此这些药物类型不应被视为AS合并高血压患者的一线治疗选择。值得注意的是，在SEAS研究中，α受体阻滞剂是唯一与缺血性心血管事件风险较高相关的抗高血压治疗药物。我们建议，对于向心性几何构型且LV腔室较小的患者而言，应谨慎使用利尿剂进行降压治疗，因为容量减少会导致心输出量下降。
存在二叶式主动脉瓣和升主动脉扩张AS患者的医疗管理需要积极控制BP，并使用β受体阻滞剂和ACEI或ARB作为一线药物（框5）。
框5 专家组共识
● 血压（blood pressure，BP）≥140/90 mmHg（80岁以上患者≥160/90 mmHg）的主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）患者应开始高血压药物治疗。
● 如果耐受良好，大多数患者推荐的目标BP 为130~139/80~90 mmHg。
● 应避免将目标BP设定为＜120/70 mmHg。
● 应将血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体阻滞剂作为降压治疗的一线疗法。
● β受体阻滞剂可能适用于合并高血压的AS患者，尤其是当同时存在强制性适应证时（例如冠状动脉疾病或心律失常）。
主动脉瓣狭窄患者高血压的围术期管理
接受主动脉瓣置换术（aortic valve replacement，AVR）患者的风险状况随着时间的推移而恶化。患者年龄更大，并且高血压患病率也更高。术前存在高血压是外科手术AVR后死亡率增加的一个预测因素。对于手术干预前BP严重升高的重度AS患者而言，如有必要，应使用RAAS阻滞剂和β受体阻滞剂控制血压。对于出现严重BP升高和急性失代偿性心力衰竭的患者，应根据当前指南立即进行治疗。
此外，术后高血压未得到控制也存在有害作用。AVR经常会导致血流动力学变化，而BP升高可能会对术后护理造成困难。同样，经导管主动脉瓣置入术（transcatheter aortic valve implantation，TAVI）后收缩压会立即升高。大约一半的患者收缩压升高，需要立即和长期的降压治疗。这些患者的围术期和术后护理均具有挑战性，因为TAVI通常是在清醒镇静的情况下进行，而全身麻醉下无法实现严格的血流动力学控制。与常规手术相比，TAVI后BP升高与每搏输出量和心输出量增加更多，以及更好的心肌收缩储备相关（即使在基线LV功能降低的患者中也是如此）。TAVI后全身动脉负荷迅速改变。这些急性改变包括主动脉前向压力波和反射压力波立即增加，中央主动脉收缩压和血管阻抗增加，从而导致动脉负荷增加。此外，瓣膜展开后压力即刻升高可能会导致严重的肺水肿。对于接受外科手术AVR的患者，应在全身麻醉条件下使用静脉药物控制血压。
AVR后的血压反应和预后影响可能因患者而异。在主动脉经导管瓣膜置换（Placement of AoRTic TraNscathetER Valve，PARTNER）1试验中，由TAVI术后收缩压＜130 mmHg和术后30天时的高动脉负荷组成的复合指标与更多的心力衰竭和心绞痛症状，以及更高的1年死亡率均相关。这一现象是可以解释的，因为TAVI后血压没有升高可能是LV功能受损（例如收缩储备不足）、血管僵硬和/或偶发血管并发症（出血）的表现 。一项基于PARTNER 2试验和注册登记研究（包括3979例接受TAVI治疗的有症状重度AS患者）的事后分析显示，基线时使用ACE抑制剂或ARB治疗与2年全因和心血管死亡率降低32%相关。一旦重度AS在外科手术AVR或TAVI后得到解决，应遵循指南建议的BP控制方案。外科手术AVR或TAVI后使用RAAS抑制剂治疗与LV质量和CV死亡率降低相关（框6）。
框6 专家组共识
● 最好在进行主动脉瓣置换术（aortic valve replacement，AVR）之前控制血压（blood pressure，BP），无论选择何种操作模式均应如此（即外科手术或经导管瓣膜置换术）。
● 术后早期阶段应仔细控制BP，因为AVR后收缩压升高可能诱发肺水肿和急性心力衰竭。
● AVR后病情稳定的患者应根据指南进行BP管理，以降低并发症发生率和死亡率。
