电压门控钾离子通道(voltage-gated potassiumchannel，VGKC)抗体主要包括接触蛋白相关样蛋白2(contactin-associatedprotein 2，Caspr2)和富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(leucine-rich，glioma inactivated protein 1，LGl1)抗体，在中枢及周围神经系统均有表达。近几年，该类抗体阳性相关的疾病越来越多地被临床医师所认识，但诊断仍困难，在临床实践中容易被误诊。我们报道1例Caspr2抗体阳性相关的脊髓神经根病变患者，供临床参考。
临床资料
患者女性，30岁，主因“双下肢麻痛、无力20d，加重伴双手远端麻木1d”于2015年9月29日收入首都医科大学宣武医院。2015年9月10日患者自觉下蹲后站起时双下肢无力，但可自行行走，未予在意。9月12日，患者出现双足底至小腿中部麻木、刺痛，上述症状持续存在，未予诊治。9月22日，患者自觉双下肢麻木、针刺样疼痛症状发展至大腿中部，站立时双腿发抖，夜间睡眠时会痛醒，并自述偶有夜间翻身时发作性左下肢痉挛样疼痛，持续约半小时左右缓解。无大小便障碍及踩棉花感，无发热、腹泻。次日就诊于当地医院，行头颅MRI、MRA未见异常，颈椎MRI示：C3-4、C4-5、C5-6、C6-7，椎间盘突出，胸椎及腰椎MRI未见明显异常，给予口服甲钴胺及针灸治疗，效果不明显。为进一步诊治收入院。既往有癫痫病史10年，主要表现为全身强直-阵挛发作，现口服卡马西平片(0.2g，2次/d)和丙戊酸钠片(0.4g，2次/d)治疗，近2年未再发作。
入院体检：心、肺、腹部检查未见明显异常。意识清楚，言语流利，体检合作。高级皮质功能正常。脑神经体检未见明显异常。四肢肌张力正常，双上肢肌力V级，双下肢肌力V-级，四肢腱反射活跃，双侧病理征阴性。T8以下可疑针刺觉减退，双上肢末梢痛觉过敏。双侧指鼻试验、跟膝胫试验稳准。脑膜刺激征阴性。
入院后辅助检查：血尿粪常规、血生化、肿瘤标志物、风湿免疫系列、叶酸和维生素B12基本在正常范围。甲状腺功能全项提示甲状腺球蛋白抗体34.80 IU/ml(正常值0-4IU/ml)，甲状腺过氧化物酶抗体47.10IU/ml(正常值0-9IU/ml)。腰椎穿刺提示：压力140cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)；脑脊液无色、透明，细胞数3×10^6/L，蛋白180mg/L(正常值15-45mg/L)，葡萄糖504.0mg/L(正常值45-80mg/L)，氯化物108mmol/L(正常值118-128mmol/L)；脑脊液IgG、IgA、IgM均在正常范围；脑脊液病毒全项阴性；脑脊液IgG寡克隆区带阴性，24h脑脊液IgG鞘内合成率为0。送检北京协和医院查脑脊液细胞学未见明显异常，髓鞘碱性蛋白(MBP)0.94nmol/L(正常值<0.55nmol/L)。血自身免疫抗体提示Caspr2抗体强阳性(++)，脑脊液Caspr2抗体阴性。
头颅MRI未见明显异常。颈髓、胸髓MRI平扫+增强未见明显异常。胸部CT平扫+增强未见明确病变。妇科超声及肝胆、胰脾、双肾超声未见明显异常。神经电生理检查：针极肌电图未见明显异常，运动及感觉神经传导未见异常，体感诱发电位提示四肢各波均未见异常，视觉诱发电位提示双侧P100波潜伏期及波幅均未见异常。全身PET-CT提示左侧颞叶葡萄糖代谢中度减低，以下颞叶为主，余未见明显恶性病变征象。
治疗：给予地塞米松(20mg/d，连用12d后改用甲泼尼龙60mg/d口服维持)免疫抑制及丙种球蛋白(20g/d，连用5d)免疫调节治疗，并加用普瑞巴林(75mg/次，2次/d)对症治疗神经疼痛症状。使用上述药物治疗20d后患者肢体麻木、疼痛症状明显好转，于2015年10月20日出院。1个月后门诊复诊，疼痛等症状基本消失，增加吗替麦考酚酯胶囊(0.25g，2次/d)治疗，并复查血Caspr2抗体转阴。3个月后门诊随诊，病情平稳，未再出现疼痛等症状，逐渐停用甲泼尼龙。
讨论
该患者定位诊断较复杂，胸8以下可疑痛觉减退定位于胸6水平以下脊髓丘脑束；四肢麻木及针刺样疼痛定位于周围神经；夜间翻身时左下肢痉挛性疼痛不能除外肌肉受累。该患者呈亚急性起病，主要以疼痛为主要临床特点，疼痛形式表现为双下肢针刺样疼痛以及夜间翻身时左下肢痉挛性疼痛，结合体检胸8以下可疑痛觉减退，考虑脊髓炎或者自身免疫介导病变可能性大。虽然患者入院后查颈髓、胸髓MRl平扫+增强未见明显异常的责任病灶，但临床体检四肢腱反射活跃，综合考虑脊髓中枢性受累不除外。患者入院时亦曾考虑免疫介导的多发性周围神经病变，吉兰-巴雷综合征不能除外，但入院体检四肢腱反射活跃，同心圆针极肌电图和神经传导速度检查正常、脑脊液化验正常等，均不支持吉兰-巴雷综合征。该患者亚急性起病，病变累及范围较广，脊髓、肌肉、周围神经均有可疑受累，考虑是否有副肿瘤综合征及自身免疫介导的相关病变的可能。入院后查肿瘤标志物、抗神经元抗体谱均阴性。查血和脑脊液MBP、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体抗体谱等，发现脑脊液MBP升高，血Caspr2抗体强阳性，考虑患者Caspr2抗体相关的自身免疫性离子通道病可能性最大。给予丙种球蛋白及激素冲击治疗后，患者肢体麻木、疼痛症状明显改善，出院1个月后门诊复查血Caspr2抗体转阴，麻木及疼痛症状基本缓解。
目前主要认为LGl1分布在中枢神经系统，而Caspr2在中枢及外周神经系统均有表达，该类抗体主要与神经元兴奋性有关。既往研究显示自身免疫性VGKC高兴奋性疾病谱主要包括癫痫、精神症状、肠道运动障碍，疼痛很少作为关注的重点。Caspr2抗体属于轴突蛋白IV超家族的一种跨膜轴突蛋白，主要分布在中枢及外周有髓纤维的髓鞘。该患者脑脊液MBP增高，也支持髓鞘相应结构受损的可能。血清和(或)脑脊液Caspr2抗体阳性患者可表现为边缘叶脑炎、周围神经过度兴奋相关的神经性肌强直(Isaacs综合征)或累及中枢神经系统，如Morvan综合征。周围神经过度兴奋的电生理检测可表现为静息或运动状态下周同神经自发性、持续性运动单位放电活动，如纤颤或束颤电位，呈双相波、三相波或多相波。患者可见不同程度的肌肉颤搐、肌强直或肌阵挛。部分临床症状的产生与编码Caspr2的基因CNTANP2突变有关，并且约20％的患者可合并胸腺瘤。免疫治疗对本病的治疗效果较好。
Caspr2抗体阳性相关的疾病临床罕见，神经科医师对该病的认识较少。近年有研究者总结了5例Caspr2抗体阳性患者的临床表现，其中有1例患者存在神经病理性疼痛，但合并构音障碍、意识模糊及失眠等其他神经系统受累表现，其他患者以癫痫、精神行为异常、认知障碍、失眠、神经性肌强直为主要临床表现。北京协和医院实验室检测发现5例Caspr2抗体阳性病例，北京同仁医院研究小组也检测发现1例Caspr2抗体阳性病例，但报道中并未列出相应的临床表现。梅奥诊所的学者研究了316例已做详细神经系统检查的VGKC抗体阳性患者发现，大约50％(159/316)的患者存在疼痛症状，表现为神经病理性疼痛(58％，烧灼样痛、牵扯样痛、麻刺样痛、痛觉超敏、撕裂感或瘙痒感等)、伤害性疼痛(47％，肌肉、骨骼痛或内脏痛)或混合痛。其中约有28％(45/159)是孤立症状，而72％(114/159)伴随其他神经系统受损表现。研究显示，患者疼痛症状的出现与Caspr2抗体阳性具有相关性，神经电生理检查多无大纤维受累的证据。
本例患者临床症状主要为神经病理性疼痛的表现，如双下肢为主的麻刺样疼痛、左下肢发作性牵拉痉挛样疼痛等，神经电生理检查结果未见明显异常。这与梅奥诊所总结的以疼痛为主要表现的VGKC抗体阳性患者相似，但患者四肢腱反射活跃，双下肢肌力稍弱不能完全用自身免疫性疼痛解释，故此，临床诊断仍考虑Caspr2相关的脊髓神经根病变。本例患者使用丙种球蛋白及激素免疫调节治疗后，症状明显好转，并且出院1个月后门诊复查Caspr2抗体转阴，也为该病诊断的成立提供了支持证据。
通过对本例的报道可以帮助神经内科医师增加对Caspr2抗体阳性相关疾病的认识，并且增加针对细胞表面抗原的一类自身免疫相关疾病的甄别，提示我们自身免疫性疾病临床表现具有多样性。既往研究认为，神经病理性疼痛多与电压门控钠离子通道或钙离子通道受累有关。本例提示我们，对于临床表现为神经病理性疼痛的年轻患者，也要考虑自身免疫性VGKC抗体介导疾病的可能性，尤其是Caspr2抗体介导的一类疾病，有助于早期诊断和早期进行免疫治疗。
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