「ISC 2018」国际舞台的中国之声：轻型缺血性卒中和高危TIA患者抗血小板治疗策略探讨

急性轻型缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）的患者再发脑卒中及心血管事件的风险较高。CHANCE研究^[1]发现，与单用阿司匹林相比，阿司匹林联合氯吡格雷可降低再发脑卒中风险，但非颅内出血风险将增加，且基因亚组分析显示 CYP2C19*2或*3等位基因功能丧失的患者并不能从阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板治疗（DAPT）中获益。该研究显示，中国小卒中患者携带CYP2C19功能缺失等位基因比例高达58.8% 。

替格瑞洛主要通过CYPA4酶代谢，可用于氯吡格雷抵抗的患者。PLATO研究^[2]显示，在急性冠脉综合征（ACS）中，无论CYP2C19基因型如何，替格瑞洛较氯吡格雷更为有效，且主要出血风险无显著差异。替格瑞洛对卒中患者的风险与获益值得进一步探索和深入研究。

由首都医科大学附属北京天坛医院牵头的PRINCE研究旨在探索替格瑞洛联合阿司匹林对轻型脑卒中和高危TIA患者（尤其是CYP2C19功能丧失等位基因携带者）中的有效性和安全性。近日，在2018年国际卒中大会上，首都医科大学附属北京天坛医院的王伊龙教授公布了该研究结果。

王伊龙教授

PRINCE研究是一项前瞻性、多中心、开放标签、盲法评估临床结局的随机对照研究。研究从 2015年8月开始在26家医院纳入40～80岁在24小时内发生轻型缺血性卒中（NIHSS≤3）或TIA（具有中-高脑卒中风险，ABCD2评分≥4或罪犯血管狭窄≥ 50%）的无溶栓及血管内治疗指征的患者。排除标准为有抗凝治疗指征，对阿司匹林、替格瑞洛或氯吡格雷有使用禁忌。

该研究通过区组随机对照研究将入选患者分为替格瑞洛联合阿司匹林组（首次服用替格瑞洛180mg，后改为90mg Bid联合阿司匹林100mg Qd治疗21天，改为单用替格瑞洛90mg Bid治疗3个月）及氯吡格雷联合阿司匹林组（首次服用300mg，后改为75mg Qd联合阿司匹林100mg Qd治疗21天后，改为单用氯吡格雷75mg Qd治疗3个月）。

该研究的主要有效性终点是随访90天残余血小板高反应性（HOPR）。HOPR是指在抗血小板治疗中，血小板聚集抑制程度小于预期，已有研究证实HOPR与脑血管临床预后不良相关，可以作为评估抗血小板药物疗效的替代标志。

PRINCE研究在患者基线、首次服药 2小时、24小时、7+2天、21±2天、90±7天时测量患者血小板功能。该研究的安全性终点采用PLATO研究安全性终点定义，包括颅内出血等。

最终，研究共纳入675例患者（替格瑞洛组336例，氯吡格雷组339例），随访90天发现，替格瑞洛组患者P2Y₁₂反应单位（PRU）水平（图1）及HORP比例（图2）明显降低。较低的PRU值相当于P2Y₁₂受体抑制程度较强；而较高的PRU值对应于P2Y₁₂受体抑制水平较低。

图1.两组患者PRU水平比较

图2.两组患者HORP情况比较

替格瑞洛组患者90天复发性脑卒中有降低趋势（图3），但由于研究设计的主要终点不是检验卒中复发率，故样本量尚不足以得出统计学显著性差异的结论，需要未来更大样本量的研究去证实这种趋势和获益。

图3.两组患者90天复发脑卒中情况比较

安全性终点方面，两组患者主要出血及小出血风险无显著差异，替格瑞洛组患者轻微出血风险较氯吡格雷组高（HR 1.86，95%CI 1.24-2.8，P<>

图 4.两组患者安全性终点事件情况比较

替格瑞洛组患者停药较高，主要原因是呼吸困难（4.2% vs 0.0%，P=0.0001）（图5）。

图 5.两组患者停药情况比较

此外，该研究亚组分析发现，与使用氯吡格雷相比，携带CYP2C19功能丧失等位基因患者应用替格瑞洛同样获益（图6）。

图6.携带CYP2C19功能丧失等位基因患者应用替格瑞洛和氯吡格雷疗效对比

PRINCE研究的局限性在于其主要终点HOPR为替代终点，因此未来需要研究进一步评估临床效果。但PRINCE研究仍具有重要意义，不仅为缺血性脑卒中抗血小板治疗策略提供了基础，而且也为携带CYP2C19功能缺失等位基因患者的抗血小板策略提供了一种新的选择。

参考文献

1.Wang Y, Pan Y, Zhao X, Li H, Wang D, Johnston SC, Liu L, Meng X, Wang A, Wang C, Wang Y and Investigators C. Clopidogrel With Aspirin in Acute Minor Stroke or Transient Ischemic Attack (CHANCE) Trial: One-Year Outcomes. Circulation. 2015;132:40-6.

2.Wallentin L, James S, Storey RF, Armstrong M, Barratt BJ, Horrow J, Husted S, Katus H, Steg PG, Shah SH, Becker RC and investigators P. Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes: a genetic substudy of the PLATO trial. Lancet. 2010;376:1320-8.

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编辑 岑聪┆美编 柴明霞┆制版 岑聪