当药品说明书遇上药师？值得探讨！
作者：陈正 天津市肿瘤医院 临床药师
来源：医学界临床药学频道
（原创文章，转载须经授权）
场景1：
药师：主任，这名患者既往有乳腺癌病史，不能用甲氧氯普胺止吐。
临床主任：哦，为什么？
药师：甲氧氯普胺的说明书里提到，本药能使血清催乳素浓度升高，因而不能用于因行放疗和化疗而呕吐的乳癌患者。
临床主任：这样啊，那就把药停了吧，之前还真没注意过，你写篇文章科普一下吧。
药师：好的，主任。（自鸣得意的内心独白：看看，药师多有用！）
场景2：
咦，CNKI里怎么这么多甲氧氯普胺用于乳癌化疗止吐的文章？
啊，马丁代尔药物大典里也没有明确说明禁用于乳腺癌？
再看看美国FDA的药品说明书，语气很谨慎的样子呀：Neither clinical studies nor epidemiologic studies conducted to date, however, have shown an association between chronic administration of these drugs and mammary tumorigenesis; the available evidence is too limited to be conclusive at this time.（目前，无论是临床研究还是流行病学研究都没有显示出长期用这类药物与乳房肿瘤发生相关；目前的证据不足以得出结论。）
好吧，既然各处说法不一，就来找找证据，让证据说话吧！
先来看看国内甲氧氯普胺的药品说明书：
禁忌证：
下列情况禁用：不能用于因行放疗和化疗而呕吐的乳癌患者。
注意事项：
醛固酮与血清催乳素浓度可因甲氧氯普胺的使用而升高。
作用机理：
阻断下丘脑多巴胺受体，抑制催乳素抑制因子，促进泌乳素的分泌。
嗯，作为药师，按照药品说明书给临床医师提出用药建议，没毛病。But，从学术角度来讲，显然不能满足一名严谨的药师的需求。
Question 1：既然甲氧氯普胺是因为使血清催乳素浓度升高而禁用于乳腺癌患者，那么催乳素与乳腺癌的发生有什么关系呢？
以prolactin和breast cancer为关键词搜索pubmed，发现了这样一篇文章：Prolactin and breast cancer: The need to avoid undertreatment of serious psychiatric illnesses in breast cancer patients: A review.（PMID:26457577），这篇文章在2016年1月份发表在Cancer杂志上。
PRL是一种神经内分泌多肽激素，主要由垂体前叶的催乳素细胞产生，也可由其他组织如乳腺、淋巴、子宫、前列腺和胎盘蜕膜产生。PRL的所有功能均通过催乳素受体（PRLRs）介导。在生理学方面，PRL能促进DNA合成、上皮细胞增生，以及乳腺泌乳。尽管PRL在乳腺中的生理功能是明确的，但它在乳腺癌发病机制方面的作用仍不清楚。
作者综述了催乳素（prolactin, PRL）与乳腺癌相关性的临床前研究和临床研究证据。1990s的一项临床前研究发现，PRLR的激活诱导了转基因小鼠的乳腺癌。另一项研究发现，与正常乳腺组织相比，PRLR的表达水平在人类乳腺癌细胞中更高。通过这些受体，乳腺癌中的细胞对PRL的刺激高度敏感。
然而，临床研究的结果却不一致。3项小的前瞻性研究显示，在绝经前和绝经后女性中，没有发现PRL水平与乳腺癌风险有显着相关性。另一项纳入969名高催乳素血症患者的研究也没有发现乳腺癌风险增加。而在一项巢式病例对照研究（NHS）中，诊断乳腺癌前＜10年和≥10年的时间里分别测量了PRL水平。随访20年后发现，仅在诊断前10年内测量的绝经后女性中发现血浆PRL浓度与乳腺癌风险呈适度的正相关，尤其是雌激素受体（ER）阳性者。而在ER阴性的乳腺癌患者中，或绝经前女性中，并没有显着的相关性。
Question 2：如何权衡乳腺癌患者使用甲氧氯普胺的利弊？
在回答这个问题前，我们不妨看看在前面提到的这篇文章中，作者是如何权衡乳腺癌患者使用抗精神病药和抗抑郁药证据的：在患有乳腺癌的女性中，焦虑或抑郁的发生率可高达50%，多数是在诊断后6至12个月内，这降低了她们抗肿瘤治疗的依从性，增加了死亡率和并发症。对这些癌症相关的抑郁诊断和治疗不足十分常见，尤其是在抗精神病药物和抗抑郁药说明书中常常会反对将这些药用于乳腺癌的患者。尽管目前抗精神病药物或抗抑郁药物与乳腺癌风险之间没有明确的因果关系，但精神科医生可能会因为高催乳素血症风险而避免向乳腺癌患者处方低剂量抗精神病药或抗抑郁药。作者认为，对有严重精神疾病的一般患者或乳腺癌患者，目前的数据并不足以阻止他们使用有效的抗精神病药物或抗抑郁药物。与此同时，仍需进一步研究明确药物引起的高催乳素血症和乳腺癌风险之间的关系。最后，作者还建议修改用药指南以避免可能发生的副作用和患有严重精神疾病的乳腺癌患者的治疗不足。
那么，对于甲氧氯普胺在乳腺癌患者中的使用，该如何权衡呢？个人认为，从目前的证据看，没有明确的临床试验和流行病学资料阐明甲氧氯普胺的使用与乳腺癌患者之间的因果关系。尽管该药有引起高催乳素血症的作用，但催乳素与乳腺癌风险之间的相关性亦尚未明确。基于当前的资料，不足以做出甲氧氯普胺是否能用于乳腺癌患者的推荐。然而，在我国，药品说明书是具有法律效力的，一旦出现纠纷，药品说明书将是重要的法律依据。因此，按照药品说明书来监护临床用药是较安全的做法。
扩展思考：哪些药物能导致催乳素血浆水平升高？
搜索CNKI，找到了2000年的一篇文章《药物与高催乳素血症》，文中总结了引起高催乳素血症的药物：
以上药物虽然都有引起高催乳素血症的作用，但并非所有药品说明书中都明确说明禁用于乳腺癌患者。
在临床工作中，我们经常会遇到类似的情况。药品说明书滞后于最新的研究进展，各国的药品评审标准不同导致药品说明书差别较大，各国对于off-label的管理思路也使药师在执业时把握不同的原则……
作为药师，在与临床医师的沟通中，照搬说明书虽然是比较安全的做法，但这样做真的合理吗？
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