二甲双胍、阿司匹林和他汀，终于成团了！
近日，韩国成均馆大学医学院Dong Wook Shin领衔的研究团队，分析了韩国超73万国民的健康数据发现：阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物的使用，与肺癌死亡率有独立的保护性相关性，而且二甲双胍的使用还与肺癌的发生率呈负相关性[1]。
此外，阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物的联合使用，与肺癌发生及相关死亡表现出更强的保护性相关性，而且这种相关性表现出剂量依赖性[1]。
据了解，这也是科学家首次研究阿司匹林、二甲双胍和他汀类药物联合使用对肺癌的影响。相关研究成果发表在著名医学期刊Journal of Thoracic Oncology（JTO）上。
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肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因[2]。
至于阿司匹林、他汀类药物和二甲双胍，大家都很熟悉了，它们是临床上常用的心血管和糖尿病药物。
除了在心血管疾病和糖尿病方面的治疗作用之外，越来越多的证据表明，阿司匹林[3，4]、他汀类药物[5]和二甲双胍[6]可能对多种癌症有潜在的保护作用。
不过，单从肺癌的角度看，结论并不一致。有流行病学研究证明它们仨的使用与肺癌风险降低有关[7-9]，也有研究得出了相反的结论[10-12]。此外，还有一些专注于肺癌死亡率的研究显示，这些药物对肺癌死亡率有有益影响[13-15]。
此外，还有个问题是，以往的研究在方法上至少有5个局限性。
第一，很多研究单独研究二甲双胍、阿司匹林和他汀，没有考虑三者的交叉使用；第二，没有考察剂量的影响；第三，没有恰当地反映这些药物对肺癌抗癌作用的时间依赖性暴露情况；第四，存在选择或回忆偏倚；第五，还没有研究评估阿司匹林、他汀类药物和二甲双胍的联合使用对肺癌发病率和死亡率的影响。
该图片由Arek Socha在Pixabay上发布
正是在这种背景下，Shin教授团队按照要求，从韩国国家健康保险服务（KNHIS）数据库中筛选出732199名年龄在40-79岁之间，且经过健康体检参与者的数据。肺癌发病率和死亡率是本研究的主要结果。
总的来看，曾经使用过阿司匹林和他汀类药物的人数分别为66024人（9.0%）和37031人（5.1%）。在所有患者中，46205人（6.3%）患有2型糖尿病，其中25791人（55.8%）曾经使用过二甲双胍。
随着时间的推移，心血管药物使用者的数量持续增加，其中一小部分阿司匹林、他汀、二甲双胍使用者长期服用这些药物，或表现出较高的累计限定日剂量（cDDD）。
患者的基线数据
在随访的几年中，共出现5990例肺癌病例，5938例肺癌死亡病例。
曾经使用阿司匹林与肺癌发病率和死亡率没有显著关系。不过，按累计天数分析的话，阿司匹林使用虽然与肺癌发病率无关，但与肺癌死亡率呈剂量反应关系，例如使用阿司匹林547.5-730天的参与者发病率显著降低（aHR 0.87）。
曾经使用他汀和使用他汀的cDDD与肺癌发病率降低无关。然而，随着使用他汀类药物cDDD的增加，肺癌死亡率以剂量依赖性方式降低。他汀类药物的cDDD≥547.5天的参与者，肺癌死亡率显著降低（aHR 0.77）。
与非糖尿病参与者相比，曾经服用过二甲双胍的参与者肺癌发生率降低（aHR 0.89），二甲双胍的cDDD≥547.5天的糖尿病患者肺癌发生率（aHR 0.44）和死亡率（aHR 0.76）显著降低。
仅看糖尿病患者的话，使用二甲双胍的cDDD与肺癌发病率和肺癌死亡率也有剂量依赖关系。
而且二甲双胍与肺癌死亡率的关联强度在非吸烟组（aHr 0.41；cDDD≥547.5天）和女性群体中（aHR 0.19；cDDD≥547.5天）更为突出。
三种药物与肺癌发病率和死亡率的关系
以上是单药与肺癌之间的关系，那么二甲双胍、阿司匹林和他汀的联合使用，会有什么样的效果呢？
与未使用三种药物的参与者相比，联合使用阿司匹林、他汀和二甲双胍与肺癌发病率（aHR 0.83）和死亡率（aHR 0.83）降低相关。
而且这些反向关联随着心血管药物暴露时间的增加而持续增加。例如，联合使用阿司匹林、他汀和二甲双胍的cDDD≥547.5天的参与者，显示出最低的肺癌风险（aHR 0.49）和相关死亡率（aHR 0.42）。
联合使用与肺癌发生和死亡之间的关系
基于以上研究数据，在调整多个协变量后，研究人员发现，使用二甲双胍与肺癌发病率和死亡率有保护性关联，这在女性和不吸烟的参与者中更为突出。
此外，阿司匹林和他汀类药物的使用对肺癌死亡率也有益处，尽管肺癌的发病率与不受这两个药物使用的影响。
当这些心血管药物联合使用时，它们与肺癌风险和相关死亡率的保护性关联被增强，并且随着用药时间的增加，效果的幅度也在增加。
当然了，这种更强的保护性关联需要在独立的前瞻性队列或随机对照试验中进一步证实。所以，大家无论如何都不要自行联合使用这三种药物，一切用药方案均需遵医嘱。
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参考文献：
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本文作者 | BioTalker
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