精神错乱就是一遍又一遍地重复同一件事而期待不同的结果。
——爱因斯坦
Journal of Cardiology.
作者：刘志宽（火凤凰翻译组）
审校：火凤凰翻译组校对小组
摘要：在急性心力衰竭患者的治疗中，减轻心脏充血的传统方法疗效不佳。当前治疗策略的失败可能是由于住院患者病情较重、不完整的治疗，现存治疗方案的局限性，或三者的结合。袢利尿剂是当前治疗的基石，但理论上它也不是理想的方法，因为虽然其减少了血管容量和心衰症状，但也加重了激活产生的神经激素对心脏和肾脏的损害作用。超滤是一个可以替代袢利尿剂的方案，但在肾功能不全时并未发现其有利作用，而且如果使用不当还可能促进神经激素的失衡。理论上来说，减轻急性心衰时的心脏充血需要在没有加重肾功能障碍和促进神经激素失衡的前提下，进行安全而快速地清除大量的体液以来改善症状，尤其是呼吸困难。研究表明有些利尿剂，如精氨酸加压素V2受体拮抗剂在辅助治疗急性心衰治疗时可能有效，尤其是在伴有肾功能障碍或出现低钠血症时。这些药物通过渗透压的作用减轻组织淤血，同时引起利尿。它们对肾功能或神经激素平衡没有不利影响。基于现有对急性心衰结局的知识以及短期单用抗利尿激素拮抗剂治疗慢性心衰的研究结果，做这样的临床试验是合理的：在使用抗利尿激素拮抗剂的情况下尽可能减少袢利尿剂在急性心衰的应用。
尽管慢性心衰患者预后有了很大的提升，尤其是射血分数减少患者，但是数十年来急性心衰的治疗没有取得本质的进步。大多数以急性心衰入院的患者通常既往存在慢性心衰，在美国已经将其分为射血分数正常和减少的类型。不管心衰患者射血分数是否正常，大部分急性心衰入院者是由于心脏充血导致，而不是低血压或休克。目前认为减少心脏充血对减轻临床症状有效，但对再入院率和死亡率没有影响。
依据目前心衰的治疗来看，射血分数减少的慢性心衰患者，其年化死亡率为6~7%，而在经历一次急性心衰后短期死亡率为11~15%。射血分数正常与射血分数减少的患者预后相似。与以其他疾病就诊的患者相比，急性心衰患者更为虚弱，不好的结局在所难免。急性心衰患者的心室负荷和心室功能如果不能实现有效的纠正，可能短期或近期预后更糟。而我们对于急性心衰的一些治疗也可能会促进这种不利结局的发生。实际上，随机对照研究已表明类似米力农等药物对心脏存在毒副作用。
急、慢性心衰的一个共同标志就是神经激素的激活。最初认为，神经激素的激活是继发于心力衰竭的一种现象，与心衰进展的病理生理无直接关联。然而，神经激素直接治疗的成功说明，这样的假设是不真实的（至少在射血分数减少的患者）。而生存率的逐渐提高被发现与对肾素-血管紧张素-醛固酮轴与交感神经的连续干预有关，也与新近发现的脑啡肽酶与血管紧张素II受体的双重抑制剂有关（机制为增强血管舒张肽水平）。
尽管应用了上述药物的治疗方案，但急性心衰患者经常出现高血压、心动过速、血管收缩以及很高的钠亲和力。无论是诱因还是结局，在急性心衰患者都有神经激素失衡的证据。直接纠正神经激素失衡的治疗可能成为治疗急性心衰的新途径。正如慢性心衰那样，如果神经激素失衡直接参与了急性心衰的病理生理过程，不论是消除或者至少不加剧神经激素失衡的的措施都可能是改善急性心衰预后的关键所在。
目前急性心衰的治疗基于袢利尿剂和血管舒张剂。袢利尿剂促使神经激素失衡急性恶化或是缓慢恶化。这些药可以引起急性血管收缩和血流动力学紊乱，也会对肾功起到急、慢性损害。正因如此，它们对于伴有以急性血管收缩、高钠、神经激素失衡、肾功障碍等为表现的一组综合征的患者来说，很难说是理想的药物。它们之所以仍然在用，是因为目前仍然缺乏可替代的治疗方案。
超滤是一种可供选择的减轻充血、且比袢利尿剂能更少激活神经激素的办法。一个有关慢性心衰患者应用袢利尿剂与超滤对比的随机对照实验表明，超滤有更多的潜在血流动力学优势。一个治疗急性心衰的研究也得出了相似的结论，其中1/3的患者显示超滤更能有效减轻体重和减少心衰复发率。然而，这项研究与随后的一项关于超滤治疗心肾综合征的研究却没有发现超滤对肾功能改善方面存在益处。有意思的是，最近一项来自CARRESS的观察研究发现超滤组比对照组的神经激素激活更明显，尽管与研究设计意图相反（经随机化分组后超滤治疗组的大部分患者也接受了袢利尿剂的治疗）。在DOSE和CARRESS试验中，神经激素激活都与肾功能的恶化有很好的关联性。
有些研究也尝试过研究血管舒张剂来是否能提高急性心衰患者的预后。其中采用B型脑钠肽或内皮素拮抗剂的研究结果是阴性的。一项应用卡培立肽（重组心房钠尿肽）的回顾性研究证明其会恶化患者的预后。另外，目前没有应用硝酸酯类治疗急性心衰的证据数据。因此除了超滤外，近期的研究没有一个表明在利尿剂的基础上加用任何辅助治疗方法能改善心衰预后。
虽然急性心衰的总体预后不佳，但不是所有的患者都要经历很糟糕的境遇。潜在可以纠正的不良预后标志有肾功衰竭、低钠血症、心脏充血的严重程度。而很有可能的情况是，神经激素的过度激活都会促进上述影响因素的形成。如前所述，DOSE和CARRESS的研究数据已经在将神经激素激活联系起来，尽管两项研究并没有足够的效能检验肾功能改变与存活率的关系。但是，肾功能改变与预后之间关系可能远远比我们所认为的那样更加复杂。
低钠血症与预后息息相关，受到神经体液轴中的抗利尿激素分泌增加的驱使。目前没有治疗伴有低钠血症的急性心衰的前瞻性研究，但是EVEREST研究发现血管紧张素V2受体拮抗剂—托伐普坦对血钠低于130mmol/L的心衰患者是明显有益的。
最后，充血本身是受到血管收缩及神经激素失衡所致的钠潴留所驱使的，但是还没有前瞻性或是回顾性研究表明减轻充血、神经激素及预后之间的关系。
因而，目前所有试验的结果没有令人信服的证据证明比基于利尿剂的所谓标准治疗方案更有效。各种血管舒张剂不能改善预后，同时我们注意到血管扩张剂和强心药会恶化预后。一项前瞻性结局研究表明，超滤虽然有前景，但并不是我们认为的那样对结局有效，对肾功能的改善也不是非常有效的（至少是那些基线就本来已经肾功能不全的病人）。
鉴于目前改善急性心衰预后的治疗手段的失败，那些直接或间接减少神经激素激活的药物可能会有效。至少，避免更多的神经激素激活应该是一个显而易见的目标。一些新的临床试验可以在急性心衰的患者身上验证这些治疗措施。可乐定直接降低交感神经活性，可作为辅助治疗加以研究。地高辛被发现能降低犬动物实验的肾交感活性，但在急性心衰患者没有被研究过。然而，没有任何一种药物对容量扩张造成直接影响，而充血可能是由于后负荷紊乱而导致左心室功能减低和左心室充盈压增加，在急性心衰患者身上或多或是都是存在的甚至全身容量是增加的。因而，理论上来说，一个既能减轻充血又能不恶化神经激素激活或影响肾功能的药物可能是非常具有吸引力的，尤其是对伴有神经激素极度失衡的高危心衰患者。
托伐普坦就是这样一种药物。作为血管紧张素V2受体抗体，托伐普坦利尿的同时提高血清渗透压水平，这也是其有效治疗低钠血症的基础。血清渗透压的增加被期望是减轻心衰患者的组织充血水肿的措施（图1）。实际上，一致的认为托伐普坦比利尿剂更能减轻呼吸困难。托伐普坦不会恶化肾功能，也不会诱发神经激素激活。对血流动力学的影响也是微弱的。因此，在理论上托伐普坦应该会使患者得到一个持续减轻充血而又不具有速尿药副反应的获益。
图1：(A和B)示意图描述的关键在于解释水肿的形成和清除，以及V2拮抗剂对这些因素作用的预期效果。任一个或两个毛细血管静水压力的增加或血浆胶体渗透压减少将有利于水肿的形成。相反,毛细血管静水压力的降低和胶体渗透压提高将有利于水肿解决。V2拮抗剂的主要作用是提高胶体渗透压（因为自由水利尿后血浆渗透压增加）。如果因为大量液体丢失，血管内容量和压力逐渐下降，流体静水压也会发生下降。净效应是，血管外的液体持续向血管内流动而不影响肾功能。这些作用不同于应用利尿剂或超滤减少液体容量，后者是通过快速减少血管内容量和压力来降低毛细血管静水压力，而对胶体渗透压没有影响，其结果可能是短暂或进行性引起血管内与血管外腔隙液体不平衡，这种情况超过血浆再充盈率，反过来会引起血清肌酐的增加。
有关应用托伐普坦辅助速尿治疗心衰的临床研究表明其更能减轻体重，更好的减轻呼吸困难，而且对肾功能无害。然而，在EVEREST试验中，短期或是长期预后没有得到改善。这也可能应用失败的短期预后来推测长期预后。然而，所有现存应用托伐普坦治疗急性心衰的试验也都应用了大剂量的速尿或是类似药物。由于利尿剂本身就可能增加肾功损害、神经激素激活并使预后恶化，对此我们并不能完全阐明使用以减轻充血为主要的治疗方案是否与神经激素活动或肾功能不全有关。一项关于托伐普坦与速尿对比的研究就充分的评价了神经激素失衡、充血、预后之间的关系。
由于托伐普坦本身不会直接增加钠离子排泄，所以这种试验应该尽可能限制钠的摄入。这是唯一一个应用于稳定的心衰患者单用托伐普坦与速尿进行对比的研究。有趣的是，一周后应用托伐普坦的心衰患者体重较速尿组患者明显减少。可能是速尿激活了钠离子重吸收机制，而托伐普坦不能，这也可能是托伐普坦比其他利尿剂优势。任何时候，如果一项试验想要将托伐普坦与利尿剂进行对比研究，都会限制两组患者的钠的摄入，同时追踪托伐普坦组患者的利尿剂作用。因此，基于我们对利尿剂与托伐普坦的药理学研究的认识，大量减少利尿剂的使用将可能在减少充血反应、肾功能、低钠血症及解决等方面对急性心衰产生非常显著的益处。
因而，设计一项有关无速尿的托伐普坦减少充血的策略研究是意义的，但除此之外也有其他潜在有益处的方式。例如，暂且不论是哪种减少充血的治疗方式，我们给定一个治疗终点，这种方法可能比当前依赖于症状和体征的方式更好。如，在ESCAPE试验中，以血液浓缩为终点治疗的患者比那些不以此为终点的患者获得更好的预后。在慢性心衰患者中，以减轻肺动脉舒张压为目标的治疗组比对照组预后更好。
总之，目前在急性心衰的管理中，以治疗充血为目的方法在短期内的确可以减轻症状，但仍然预后不佳。大部分患者很有可能治疗不充分，我们或许需要更好的一些治疗终点。但就像治疗慢性心衰一样，直接或间接减轻神经激素激活的治疗方案可能比基于利尿剂的治疗方案更有优势，而且利尿剂可能会加重神经激素失衡。血管紧张素V2受体抗体-托伐普坦就是这类药物的代表，辅助药物如地高辛或是可乐定等则是代表另外一类。
爱因斯坦曾说过一句经典的名言：精神错乱就是一遍又一遍地重复同一件事而期待不同的结果。实事求是的说，我们在基于利尿剂减轻急性心衰患者充血的道路上做着同样的事情有数十年。现在，我们有着不同的工具，而且有更好的关于终点的建议。是时候该尝试一些不同的方式了。
附——关于最新托伐普坦与速尿的临床研究：
1. Randomized pilot trial comparing tolvaptan with furosemide on renal and neurohumoral effects in acute heart failure. RESULTS:As compared with furosemide, tolvaptan in patients with acute heart failure is associated with comparable decongestion, better preservation of renal function and less activation of renin-angiotensin system. (UMIN 000014134).
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作者归属：火凤凰翻译组 | 美工：天堂鸟
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