1941年1月，“皖南事变”发生，噩耗持来,新四军豫鄂挺进纵队的全体指战员和鄂豫边区的广大群众群情激愤,痛恨反动派灭绝人性的罪恶行径,纷纷向鄂豫边区党委及挺进纵队首长表示决心,愿在中共中央的领导下,为反击反动派破坏团结、破坏抗战的暴行作出最大的牺牲。以原属黄冈中心县委领导的鄂城沿江便衣队和鄂南抗日挺进队为基础,成立了新四军鄂南独立第5团。
1月中旬，国民党蒋介石在制造“皖南事变”的同时,任命李宗仁为华中“剿共最高总司令,并划鄂豫边区为鄂中、褻西和鄂东三个“清剿区,妄图于2月底全歼新四军豫鄂挺进纵队,摧毁鄂豫边区抗目根据地。
为了巩固和扩大鄂豫边区抗日根据地,统一各个地区的主力部队与地方武装的指挥,并在必要时便于各地独立坚持斗争,建立鄂东、豫南、天汉、襄西等酉个作战指挥部。鄂东指挥部由刘少卿任指挥长,程坦任政治委员。豫南指挥部由黄林任指挥长,刘子厚任政治委员。天汉指挥部由王海山任指挥长,顾大棒任政治委员。襄西指挥部由朱立文任指挥长,周志刚任政治委员。纵队直接指挥主力一部,集结于平汉路西的鄂中根据地,准备打击由桐柏山、大洪山向边区进攻的顽军,并随时策应边区各地作战。
1月20日，中共中央革命军事委员会发布重建新四军军部的命令,任命陈毅为代理军长,刘少奇为政治委员,并统整编华中部队为七个师和一个独立旅。其中转战在武汉外围敌后战场的新四军豫鄂挺进纵队,整编为新四军第五师。
2月，成立了鄂豫边区抗日保安司令部,由郑绍文任司令员,夏忠武兼政治委员。该部在边区党委军事部领导下,负责指挥、训练和管理边区各县地方武装和自卫队。
4月22日,该团一部与新四军第七师挺进团在宿松陈汉沟胜利会师,首次沟通了与七师的联系。东进部队进一步打开鄂皖边的局面后,在沿江地区创造了几块根据地,并在北部山区建了一些立是点,恢复与新建了浠(水)蕲(春)边、蕲(春)广(济)边、黄(梅)宿(松)边三个县委和蕲(春)太(湖)英(山)边、浠(水)东两个工委,组织了各界救国会和民兵基干队。群众踊跃参军,建立了几十个便衣队、八个独立营。不久,还建立了广济独立1团,团长康洪山(后叛变),政委易鹏黄梅独立2团,团长邹清,政委桂平。
其中13、14、15三个主力旅分别在鄂中的白兆山、鄂东的陂安南和襄两的当阳境内召开了建军誓师大会。
全师兵力15343人，装备长短枪9338支，轻重机枪337挺，掷弹筒2具，迫击炮2门。
2月，第14旅坚持鄂皖边区，将浠蕲独立营扩编为独立3团,蕲太英独立营与英罗独立营合并扩编为独立4团。鄂皖边各县还有数十个便衣队、武工队,地方武装发展到二千余人。
4月30日,中央军委公布新四军各师军改委员会名单。五师军政委员会由李先念、任质斌、刘少卿、陈少敏组成,由李先念任书记。团以上部队均先后建立了军政委员会。
7月,又抽调批干部建立了鄂豫边区抗日保安部队政治部,黄德钦任主任,吴师筑任副主任。边区抗日保安司令部及政治部成立后,加强了对地方武装的军事管理，至12月,保安边区地方武装发展到7860余人，自卫队员199100人。
9月，由鄂东地方武装组成第三游击纵队（辖第一、三团，独立第二团） 司令员 何耀榜 政治委员 何耀榜（兼）
11月，由于14旅经常活动于鄂皖边,15旅经常活动于鄂中、天汉地区,为增强师的机动力量,成立了特务旅，旅长罗厚福 政治委员何耀榜,以原4旅之40团编为特务旅的1团,以原3纵队一部编为特务旅3团,广济独立团改为14旅之40团。1纵队一部编入抗大十分校警卫团,一部作安应地方武装。2纵队除以一部编入13旅外,其余作为信南地方武装。各纵队番号即行撤销。
挺进鄂南,建立以大幕山为中心的鄂南游击根据地
1942年5月初,日军开始进攻浙赣线。为牵制日军的新进攻,五师根据军部指示,命令14旅立即挺进鄂南,大力开展鄂南敌后抗日游击战争,建立以大幕山为中心的鄂南游击根据地,实现自南线战略包围盘踞武汉之敌。在地方党协助下,挺进鄂南的渡江准备工作很快完成。由41团政治委员罗通、鄂南中心县委书记李平,率4团团直、2营和鄂南地方武装共四百余人,组成了西路部队;由14旅旅长吴林焕、副旅长熊作芳率领旅直和42团第1、3营,共一千余人,组成了东路部队。7月,东西两路部队在成宁高槎桥会师。
顽军投入进攻鄂豫边区的兵力,计有十二个正规师、四个保安团、十一个游击纵队和五个独立支队。
6月，为加强武装斗争和根据地建设,统一各地区党政军民工作的领导,经中央军委批准,五师建立了三个军分区,由地委书记兼军分区政治委员。
第一军分区辖西至平汉线,东至鄂皖边,南至鄂南,北至黄安，麻城地区。
第二军分区辖平汉路以西;广(水)应(山)(马)坪公路以南;宋(河)应(城)公路以东地区〔京(山)钟(详)中心县委所辖地区及部队直属区党委和师部领导]。
第三军分区辖东至汉阳,西至宜昌,北至京钟公路,南至襄河地区。
这时,14旅、特务旅、15旅等部队,分别相对固定在鄂皖边和一、三军分区活动。13旅仍作为师的主力,担负战略机动任务。在豫南一带则分设信应罗礼指挥部和罗礼经光指挥部,坚持当地斗争。每个分区是一个独立作战单位,在师部指挥下独立作战。
7月,中共中央华中局鉴于独立坚持武汉外围敌后抗日阵地的五师与军部联系困难,向中堪中央提出建议:五师由中央军委直接指挥。7月21日,中共中央复电同意华中局意见。从此,五师即主要在中央军委直接指挥下转战武汉外围,直至抗日战争最后胜利。
8月,江南兵团指挥部成立时,又建立了第四、五军分区。黄冈及鄂南为第四军分区。鄂皖边为第五军分区,并成立了鄂皖地委。这时五个军分区分别由罗厚福、郑绍文、杨经曲、刘少卿(兼)、张体学任司令员。由程坦、文敏生、周志刚杨学诚、刘西尧兼政治委员。
从1942年5月至12月,鄂豫边区军民终于在极端艰苦极其壮烈、极为英勇的斗争中跨过了风狂雨暴的八个月。在这八个月中,五师马不停蹄地挥戈四战,终于胜利地粉碎了敌伪包括万人大“扫荡”在内的连续“扫荡”，打退了顽固派以庞大兵力对边区发动的持续八个月的严重围攻。
截至1942年底,边区主力军发展到一万二千余人,地方军发展到一万一千余人。第五师兵力23488人，装备长短枪12704支，轻重机枪573挺，掷弹筒23具，迫击炮6门。
1942年，五师大力发展地方武装，各军分区都已组成了两到三个小团。一分区叫自卫团,四、五分区叫挺进团,二、三分区及其他地区叫独立团。
1943年，15旅仍由师部直接指挥,任命是林焕为旅长,方正平为政治委员,辖第39团、44团、45团(后15旅44、45团去襄南,39团仍归旅建制)军分区所属的独立团、自卫团、挺进团由原来的10个发展到21个。
为统一指挥,师部决定将罗礼经光指挥部、信应罗礼指挥部介别划归一、二军分区领导。四、五两军分区亦于6月中旬合并为新的第四军分区,刘少卿(后张体学)任司令员,刘西尧兼政治委员,辖黄冈、鄂南、鄂皖边三个指挥部。
进军襄南,开展以洪湖为中心的河湖港汊抗日游击战争。
襄南地处江汉平原,北靠襄河,南临长江,其间大小湖泊星罗棋布,河港沟渠纵横西积约一万二千平方公里,人口约二百万，土地肥沃,盛产大米、棉花、鱼虾、莲藕;交通便利,商业发达。
3月，五师命令第15旅进军襄南。
6月，15旅和三分区部队在地方党的配合下,已基本上控制了襄南西部地区。实行新老部队的合编,组成第30团、31团、32团。
恢复襄西
1942年边区敌顽夹击空前严重的时候,襄西党政领导机关和主力部队奉命向襄河东转移。襄西只留下少数于部和小部队在当阳、荆南、北山三块小根据地坚持斗争。
年底，襄河地委决定成立中共襄西中心县委,统一领导襄西斗争,并加派于部和部队,恢复了当阳、荆南、荆北三个工委,成立了襄西支队(支队长叶云,政委宁玉廷),为全面恢复襄面作了准备。
1943年8月,当阳伪军廖友三部二百余人反正,编入新成立的襄西支队。
9月,15旅与三分区合并。为继续发展襄西地区的抗日游击战争,第三军分区派44团及地方武装各一部进入江(陵)枝(江)，当(阳)边,开辟了与荆门、当阳相接的江(陵)枝(江)当(阳)地区。
12月初,成立了中共江枝当工委和抗日民主县政府,并由江陵抽调一个连与襄西支队合编成三个连,组建了第33团(团长许猛，政委陈曼杰)。
1943年底，全边区所辖地区扩大到五十一个县(其中基本区十四个县,游击区三十七个县),总人口由1942年的四百七十三万五千余人(基本区二百一十六万四千余人,游击区二百五十七万一千余人猛增到一千零二于余万人(基本区四百十余万人;游击区六百余万人)。
第五师兵力32061人，装备长短枪16807支，轻重机枪590挺，掷弹筒21具，迫击炮8门。
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