就在刚刚，我突然涌上了一股吃炸鸡的冲动。这使我掏出手机开始浏览外卖平台，并且心里暗暗打算等会儿要去超市买瓶啤酒配上。
然后我又撇了一眼刚看完的这篇论文，戳手机的指头有那么一丝丝颤抖。
近期，《细胞代谢》杂志发表了一项来自耶鲁大学科学家的研究[1]。研究者们发现，高脂饮食会诱导大脑的变化，刺激下丘脑产生炎症，并诱导机体摄入更多的热量，最终导致体重增加。这种变化来得很快，三天高脂饮食之后就会出现，甚至发生在身体变胖之前。
令人惊讶的是，大脑变化的直接操盘手，竟然是我们颇为熟知的小胶质细胞。要知道小胶质细胞主管的是免疫功能，参与代谢调控，这手可伸得有点儿长。
其实有很多研究已经证明了中枢神经在能量和糖代谢中的重要作用，它会响应循环内的各种信号一一做出回应，比如瘦素、胰岛素等激素，又比如葡萄糖和脂肪酸等营养物质[2]。
在整个儿中枢神经系统中呢，下丘脑又显得尤为突出，是控制新陈代谢的指令中心。科学家们已经在下丘脑中鉴定到了几个特别的神经元群，认为他们是外周代谢的重要传感器和调节因子[3]。
不过比较关注神经科学的读者一定知道，大脑中神经元只占一半儿，另一半的神经胶质细胞们近年也逐渐取得了科学家的重视，它们在体重平衡和肥胖中也有自己的角色[4]。
根据细胞起源，胶质细胞一般可以被分为大胶质细胞、星形胶质细胞、少突胶质细胞和小胶质细胞，目前我们一般认为小胶质细胞就相当于中枢神经系统里的巨噬细胞，主要发挥免疫作用。
但是这个认知却被今天这项研究给狠狠刷新了一下。具体怎么回事儿，咱们先从“胖”说起。
图源 | pixabay
此前就有科学家发现，吃多变胖这回事儿，是先从脑子开始的。在饮食诱导肥胖这个过程中，高脂/高碳水饮食开始3天后，就发现了下丘脑炎症和胶质增生，而此时，实验动物的体重甚至还没来得及增加[5]。同时，下丘脑中的小胶质细胞也被激活了。
被激活的小胶质细胞中，有一种蛋白UCP2表达水平非常高。UCP2是一种线粒体蛋白，是线粒体功能的重要组成部分。
小胶质细胞本身是非常“活跃”的细胞。这个活跃就是字面意思，它们能够迅速改变形状，向受损伤部位迁移，并开启吞噬功能。这几个过程都需要不少能量，所以线粒体代谢改变也算是常规操作[6]。
其实到这里为止事情还是挺平常的。高脂饮食诱导炎症，有炎症所以小胶质细胞出动，要工作所以线粒体加班，不用细想都觉得正常。
那么接下来就来看看今天这项研究的发现吧。
图源 | pixabay
第一步当然是先给小鼠的菜单安排上。对照组小鼠吃的是标准鼠粮（SD），三个实验组的高脂饮食（HFD）则分别进行了3天、7天和8周。
当检测下丘脑中小胶质细胞的线粒体变化，有趣的事情发生了。3天高脂饮食使小胶质细胞中的线粒体变得更小了，但是同时数量却变多了；另外三组呢，可以认为没变化，基本差不多。与这些变化一致的是，只有3天组UCP2表达水平显著升高了。
可见3天组线粒体数量增加
研究者还另外测定了一些炎性细胞因子的水平，结果也很有趣。在3天和7天组中细胞因子水平都比较高，但是8周组反而回落了。详细的数值可以看下图。
结果真的很有说法
当研究者敲除小鼠的UCP2基因，高脂饮食就不再能影响到大脑了，3天后小鼠下丘脑胶质细胞中的线粒体并没有什么变化。
敲除UCP2之后线粒体基本无变化
更棒的是，敲除了UCP2之后，小鼠好似对高脂饮食产生了“抗性”，它们吃得更少、每天消耗的能量更多，自然体重也增长得更慢了。除此之外，小鼠的糖耐量和胰岛素敏感性也有所改善，这是与代谢表型整体好转有关的。
另外，有趣的是，在运动能力、瘦体重等更细一步的指标上，雄性小鼠和雌性小鼠表现出了明显的差异。这可能是因为性别带来的激素水平差异导致的吧。
小鼠体重增长，胖/瘦体重，能量消耗
那么为什么搞定了UCP2，高脂饮食就不能作妖了呢？
啧啧啧，小胶质细胞这个浓眉大眼的好同志，竟然在这里坑了我们一把。
高脂饮食之后，被激活的小胶质细胞居然会激活POMC神经元。这个POMC神经元，简单说来就是管理我们想吃什么想吃多少的神经元[4]，所以说，是小胶质细胞让我们吃了高脂饮食还想吃（吃成一个小胖子）。
但在缺失UCP2的情况下，这种机制就被阻断了。
So，小胶质细胞不光是执行免疫功能，还配合饮食帮我们变胖啊~
从进化的角度来看，这在当年物质还比较匮乏的时候应该是个蛮有用的机制。有吃的的时候就多吃点儿~长胖点儿~不过现在我们已经不差吃的了，或者说是吃得已经太多了。
求小胶质细胞跟上时代，不要再搞怪了。
编辑神叨叨
然而今天已经是10月6号，我想你们该吃的也吃差不多了吧，晚了……
参考资料：
[1]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(19)30439-5
[2] Sandoval, D.A., Obici, S., and Seeley, R.J. (2009). Targeting the CNS to treat type 2 diabetes. Nat. Rev. Drug Discov. 8, 386–398.
[3] Horvath, T.L., Diano, S., and Tscho¨ p, M. (2004). Brain circuits regulating energy homeostasis. Neuroscientist 10, 235–246.
[4] Horvath, T.L., Sarman, B., Garcı´a-Ca´ ceres, C., Enriori, P.J., Sotonyi, P., Shanabrough, M., Borok, E., Argente, J., Chowen, J.A., Perez-Tilve, D., et al. (2010). Synaptic input organization of the melanocortin system predicts diet-induced hypothalamic reactive gliosis and obesity. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 107, 14875–14880.
[5] Thaler, J.P., Yi, C.X., Schur, E.A., Guyenet, S.J., Hwang, B.H., Dietrich, M.O., Zhao, X., Sarruf, D.A., Izgur, V., Maravilla, K.R., et al. (2012). Obesity is associated with hypothalamic injury in rodents and humans. J. Clin. Invest. 122, 153–162.
[6] Rose, J., Brian, C., Woods, J., Pappa, A., Panayiotidis, M.I., Powers, R., and Franco, R. (2017). Mitochondrial dysfunction in glial cells: implications for neuronal homeostasis and survival. Toxicology 391, 109–115.
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