病例分享 | “菁”选病例！免疫抑制剂治疗后血清肌酐升高的膜增生性肾小球肾炎1例

编者按

膜增生性肾小球肾炎（membranoproliferative glomerulonephritis，MPGN）是免疫球蛋白和（或）补体沉积于肾小球，导致系膜、毛细血管增生和毛细血管壁重塑，形成双轨和肾小球分叶状改变。MPGN主要临床表现为肾病综合征，常伴有持续性低补体血症，预后较差。目前对于MPGN的治疗药物有限且疗效欠佳，而且容易出现不良反应，尤其是老年人。老年人MPGN诊治需要注意什么？这一例病例给您带来提示与思考。

01

病历摘要

患者，男性，65岁。主因“发现尿蛋白升高19年，双下肢水肿7天”于2020年8月23日入院。患者于1999年查体时发现尿蛋白（+），自行服用中药汤剂治疗，此后在某三甲医院多次复查尿常规提示尿蛋白（+），但肾脏核磁、肾脏超声检查未见明显异常，故未重视。2017年12月因发现血压升高到170/80 mmHg来我院门诊检查，结果发现尿蛋白2.8 g/d，收入我院行肾穿刺活检病理检查。病理诊断：膜增生性肾炎，肾小球弥漫性、中度至重度系膜细胞增殖及系膜基质增宽，内皮细胞节段增殖，部分毛细血管袢开放不良，壁层上皮细胞节段增殖，包曼囊壁节段增厚及分层。内皮下、上皮下少量颗粒状嗜复红物质沉积，基底膜增厚伴双轨形成，未见钉突。肾小管多灶性、中度萎缩，可见蛋白管型，上皮细胞颗粒变性，间质多灶性、中度纤维化，灶性、轻度炎细胞浸润。肾内动脉内膜增厚（>中膜厚度），细动脉玻璃样变（图1）。免疫荧光：IgG（+）、C3（2+）、C1q（+），沿毛细血管袢颗粒样沉积，IgA（-）、IgM（-）、C4（-）、Fib（-）。由于患者一般情况尚可，加上入院休息后尿蛋白定量减少至2.1 g/d，故未加用免疫抑制治疗，仅给予厄贝沙坦片及非布司他片等药物对症治疗，出院后患者自行在我院中医科服用中药汤剂治疗。此后在我科门诊随访，定期监测血清肌酐及尿蛋白水平，血清肌酐波动于69~92 μmol/L，尿蛋白波动于1~2 g/d。2020年8月发现双下肢水肿，血压较前升高，但未予特殊治疗，此后水肿症状逐渐加重，遂于2020年8月21日来我院门诊就诊，检查发现24小时尿蛋白定量高达17.45 g，故以“肾病综合征、膜增生性肾炎”收治入院。

图1. 2017年第一次肾脏穿刺病理结果

患者于2017年诊断为高血压2级，极高危。患有高脂血症10余年，有神经性耳聋、过敏性鼻炎、银屑病等病史多年。2018年行左枕及左肩皮下脂肪瘤切除术。自述无外伤史、无药物过敏史。少量饮酒、不吸烟。

入院查体：体温36.7℃，脉搏56次/分，呼吸18次/分，血压162/85 mmHg。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音。心率56次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软，无肌紧张、压痛及反跳痛，肝脾肋下未触及，Murphy征阴性。左枕部一长约7 cm瘢痕，左肩部一长约5 cm瘢痕。双足对称性中度凹陷性水肿。

入院检查：尿蛋白（3+），尿白细胞8~15/HP，尿红细胞10~15/HP，亚硝酸盐试验阴性；血红蛋白102 g/L，白细胞3×10⁹/L，血小板137×10⁹/L；血尿素氮9.1 mmol/L，血清肌酐74μmol/L，血清胱抑素C 0.107 mg/dl；总蛋白48 g/L，血清白蛋白29.1 g/L。C3 61.7 mg/dl、C4 9.6 mg/d、β2微球蛋白0.25 mg/dl、α2-巨球蛋白177 mg/dl；血IgA 213 mg/dl、IgE 16.1 mg/dl、IgG 863 mg/dl；血游离轻链水平稍高（κ 6.16 mg/dl，λ 3.55 mg/dl）；甲状腺功能正常；肿瘤标志物均为阴性。抗中性粒细胞胞浆抗体阴性、抗核抗体阴性、抗双链DNA抗体阴性；抗ENA抗体六项除抗Ro-52阳性外，其余五项均为阴性；HBV、HCV、HIV和梅毒抗体均为阴性；抗肾小球基底膜抗体阴性；血冷球蛋白检查阴性。尿渗透压555 mmol/L，尿NAG酶21.46 U/gCr。肝胆胰脾超声及泌尿系超声未见明显异常；颈动脉超声示双侧颈动脉各段内膜回声增强，不规则增厚，可见多发班块，各段管径未见大于50%的狭窄，流速在正常范围；甲状腺超声示右叶可见不规则偏低回声1.0 cm×0.9 cm，于右叶近峡部见大小约0.4 cm×0.3 cm偏强回声结节。

入院诊断：肾病综合征，膜增生性肾小球肾炎；高血压2级，极高危；高脂血症。

02

诊疗经过

入院后监测24小时动态血压发现血压波动在（133~194）/（70~108）mmHg，调整降压药物为卡维地洛片6.25 mg，1次/下午；厄贝沙坦氢氯噻嗪片162.5 mg，1次/早；苯磺酸氨氯地平片5 mg，1次1日，此后血压可以维持于130~160 mmHg/60~90 mmHg，加用阿托伐他汀钙片20 mg，1次/晚控制血脂水平。患者入院后尿蛋白水平仍较高，故决定于2020年8月24日加用他克莫司胶囊2 mg，2次/日口服，2020年8月27日检测24小时尿蛋白定量为8.2 g；2018年8月30日检测他克莫司血液谷浓度为15 ng/ml，随即将他克莫司胶囊减量为2.5 mg/d（分两次口服），同时测血清肌酐为97μmol/L, 2020年9月4日检测24小时尿蛋白定量为5.51 g；2020年9月12日检测他克莫司血液谷浓度为13 ng/ml，再次将他克莫司胶囊减量为1.5 mg/d（分两次口服），此时测24小时尿蛋白定量为4.5 g，血清白蛋白上升至30.4 g/L，但血清肌酐上升为11 μmol/L；2020年9月25日检测他克莫司血液谷浓度为6.9 ng/ml，此时测24小时尿蛋白定量为8.85 g，同时测血清肌酐为124 μmol/L；至2020年10月8日患者的血清肌酐升高至143 μmol/L，考虑他克莫司的肾毒性作用可能造成患者肾小管间质损伤，故停用他克莫司，于2020年10月11日给予泼尼松片15 mg，1 次/日，口服，此后血清肌酐开始降低，至2020年11月2日血清肌酐水平降至113 μmol/L，但24小时尿蛋白增加至15 g，血清白蛋白降低至21.5 g/L，加用达肝素钠注射液5000 U，皮下注射，1次/日，2020年11月20日患者双侧大腿内侧出现多处瘀斑，故调整达肝素钠为5000 U，皮下注射，3次/周，此后瘀斑逐渐消退。

为了进一步确定诊断，2020年10月24日为患者进行了重复肾活检，病理诊断仍为膜增生性肾小球肾炎，与第一次肾穿刺活检的结果对比，毛细血管内增殖较前明显加重（图2）。免疫荧光改变，IgG（+）、IgM（+）、C3（2+）、C4（+）、C1q（2+），于毛细血管袢呈颗粒样沉积，IgA（-）、Fib（-）、IgG1（-）、IgC4（-）、轻链κ（+）沿毛细血管袢颗粒样沉积。电镜下观察示肾小球系膜细胞和基质重度增生，广泛插入，内皮细胞弥漫性增生，内皮下大量、系膜区少量电子致密物沉积，其内可见粗颗粒状结构，基底膜双轨形成，上皮足突广泛融合，肾小管溶酶体增多，肾间质淋巴单核细胞浸润伴胶原纤维增生。由于尿蛋白水平高，于2020年11月8日将泼尼松片增加至30 mg，1次/日，并加用吗替麦考酚酯胶囊750 mg，2次/日，此时24小时尿蛋白定量为11.96 g，血清白蛋白为19.8 g/L，血清肌酐水平为124 μmo/L。治疗1个月后，于2020年12月3日复查24小时尿蛋白定量为3.92 g，血清白蛋白为21.6 g/L，血清肌酐水平为95 μmol/L，患者出院。最后一次随访是2020年12月24日，24小时尿蛋白定量为2.75 g，血清肌酐水平为96 μmol/L，但血清白蛋白上升不显著，仅为23.4 g/L。

图2. 2020年光镜检查：第二次肾脏穿刺病理结果

03

病例讨论与点评

MPGN为一慢性进展性疾病，约40%的患者在诊断后10 年内进展为终末期肾病，但儿童肾功能下降较成人慢^[1,2]。本例患者为老年人，第一次病理诊断为MPGN，虽然出现蛋白尿，但未发生肾病综合征范围的蛋白尿，而且肾功能稳定了近20年。研究发现，当MPCN出现下列指征提示预后不良：①持续性高血压；②起病时肾功能不全；③肾病综合征；④新月体（>20%）；⑤系膜区沉积物及毛细血管袢硬化；⑥肾间质慢性病变；⑦Ⅱ型MPGN；⑧其他，如大量镜下血尿、男性、年龄大。本例患者基本符合此规律，第二次发病以肾病综合征起病，发病前三年出现了高血压、镜下血尿，且进入老年阶段。

迄今仍无良好的成人特发性MPGN治疗方案可供临床使用，尽管有不少研究结果，但效果均不尽如人意。使用各种方法治疗均有可能出现意想不到的不良反应，尤其是老年患者，发生药物不良反应的概率更大^[3-5]。如本例患者在使用他克奠司时出现的不良反应。他克莫司发生肾毒性的临床危险因素主要有：①药物的系统性过度暴露，即他克莫司血浓度或肾脏局部浓度过高；②老龄肾脏对药物肾毒性的敏感性增加；③同时使用非甾体类抗炎药或利尿剂等潜在肾毒性药物；④TGF-β、ACE等基因多态性的变化及具有CYP3A4/5基因型的患者。本例患者未检测相关基因，但其肾毒性考虑主要是老年肾脏的易感性及药物系统性过度暴露导致。此外，患者在应用达肝素钠时也出现了相关的不良反应，这些均提示在老年患者中用药应该从小剂量开始，逐渐增大剂量直至治疗效应发生，此过程中尤其需要监测相关的不良反应，一旦发生需要尽早调整剂量或停药，以免发生严重的不良反应^[6]。

参考文献

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[1] Alchi B, Jayne D. Membranoproliferative glomerulonephritis. Pediatr Nephrol. 2010;25(8):1409-1418. 

[2] Nakopoulou L. Membranoproliferative glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant. 2001;16 Suppl 6:71-73. 

[3] Cook HT, Pickering MC. Histopathology of MPGN and C3 glomerulopathies. Nat Rev Nephrol. 2015;11(1):14-22. 

[4] Sethi S, Fervenza FC. Membranoproliferative glomerulonephritis--a new look at an old entity. N Engl J Med. 2012;366(12):1119-1131. 

[5] Noris M, Daina E, Remuzzi G. Membranoproliferative glomerulonephritis: no longer the same disease and may need very different treatment. Nephrol Dial Transplant. 2023;38(2):283-290. 

[6] Masani N, Jhaveri KD, Fishbane S. Update on membranoproliferative GN. Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(3):600-608. 

（来源：《肾医线》编辑部）