内感知系统主要传递并调控机体内部各组织器官生理状态和能量代谢的信号，如血压升高、胃肠道蠕动，以及很难被主观感知到的免疫反应、骨量变化、骨质等变化。而骨内感知系统在中枢神经系统下通过交感神经调控骨重构及骨髓干细胞功能，维持骨稳态。2022年10月17日国际华人骨研学会终身会员、美国约翰霍普金斯大学骨科曹旭教授团队在Cell Metabolism发表题为“Skeletal interoception in bone homeostasis and pain”的综述，全面介绍了在中枢神经系统调控下骨内感知系统在生理、病理状态下对骨稳态的影响，展望了骨内感知系统未来研究方向及在疼痛治疗方面的调控作用。一、机体内感知系统的概况
机体内感知系统主要是监控机体内部器官状态，调控内脏器官稳态，是中枢神经系统参与维持机体稳态的神经解剖学基础，内感知系统包括各器官的内感信号，内感受器，传入神经通路，中枢神经系统，传出神经通路。机体通过内感受信号（生化信号、机械信号和电信号等）作用于分布在内感受器，并在背根神经节、脊髓后角及迷走神经通路传递信号到脑。在中枢（包括孤束核、丘脑、下丘脑、海马等）处理之后的调控信号通过自主神经系统，即交感神经和副交感神经传出至相应靶器官,通过对自主神经张力的调控，维持机体各器官功能稳态（图1）。图1 目前已知的内感知系统（环路）
二、骨内感知系统及PGE2-EP4轴在调控骨内感知系统中的作用
机体在完成正常骨代谢过程中一方面维持人体正常结构，另一方面也为机体提供充足矿物质，和机体内部调控一样，如血压，胃肠道运动和血糖波动一样都受到神经系统的精准调控。当骨在过度压力下，骨性关节炎，脊柱退变等骨相关疾病可导致疼痛发生，疼痛是骨疾病最常见的症状。前列腺素E2（PGE2）是经典的促成骨物质，机械刺激可导致骨内PGE2的浓度增高，表明PGE2随着骨量变化而变化，然而敲除骨细胞的EP4却无法改变骨量，提示着PGE2可能通过其他对骨进行调控。作者前期发现骨内感知系统（Skeletal Interoception）中通过骨源性前列腺素E2（PGE2-感觉神经EP4轴感知骨量变化，信号通过传入神经通路上传至下丘脑的VMH核团，调控VMH神经元CREB信号通路，影响交感神经活性，进而调控骨重构（图2）。骨髓间充质干细胞成骨成脂肪分化功能平衡及骨与脂肪组织能量代谢平衡。骨衰老过程使感觉神经EP4受体表达显著减少，无法对骨代谢变化进行有效感知，这是衰老导致骨丢失的重要机制之一。图2 骨内感知系统维持骨骼内稳态
三、骨内感知系统调控骨能量代谢稳态
骨重塑过程由间充质干细胞来源的成骨细胞和造血系巨噬细胞来源的破骨细胞共同完成。从传统意义上看，下丘脑-垂体-靶器官轴作为神经内分泌调节的重要组成部分精准调节骨和其他各器官的能量代谢稳态。ARC核团是下丘脑最底层的位于血脑屏障交界区的核团，ARC核主要收集传入信号，通过分泌各种神经肽，同时传递信号到其他核团进行全身能量代谢调控。ARC核主要由促进合成代谢的AgRP/NPY神经元以及促分解代谢的POMC/CART神经元组成，这两种神经元对骨代谢发挥着截然不同的作用（图3）。NPY在AgRP/NPY神经元表达，研究证明NPY全身敲除小鼠表现为高骨量。NPY全身分布着6个对应的受体，全身或条件性敲除Y2R同样表现为高骨量，但中枢敲除Y1R对骨量无明显变化，而在骨敲除Y1R可增高骨量，提示NPY可能通过骨Y1R发挥作用。前期发现感觉神经敲除EP4受体后可显著增加下丘脑ARC核的NPY的表达，从而导致髓腔及外周脂肪组织堆积增加，骨量降低；而外周注射SW033291可抑制ARC的NPY 表达，促进脂肪组织分解，及骨量增加（图3）。提示PGE2-EP4骨内感知系统可通过调控下丘脑神经内分泌系统调控骨与脂肪代谢稳态（图3）。图3 骨内感知系统调节神经内分泌因子NPY以平衡骨骼和脂肪之间的代谢
四、降低PGE2可能成为治疗骨相关疼痛疾病的新思路
当骨稳态处于失衡状态下，炎症细胞侵入骨与骨软骨组织，分泌大量炎性因子导致疼痛相关表型，破骨细胞异常激活，大量破骨前体细胞分泌Netrin1诱导伤害性感觉神经长入空洞终板及软骨下骨，引发下腰痛及关节疼痛。同时，感觉神经在终板和软骨下骨长入，通过在局部感受PGE2在内的炎症因子刺激，激活Nav1.8阳性伤害性感觉神经元激活，导致疼痛（图4）。因此通过对骨内感知系统机制的进一步研究为治疗骨相关疾病提供了新的思路（图4）。图4 骨骼稳态和失衡（病理条件下）的骨内感知系统
五、总结与展望
本文从内感知系统出发，创新性提出骨内感知系统，研究发现除了骨和关节之外，运动系统其他关键元素（肌肉、肌腱、韧带等）同样与中枢系统有着关联。中枢神经系统除了下丘脑是否其他脑区包括海马，丘脑，杏仁核参与接收，处理运动系统内感知信号，仍须进一步研究。在各种病理条件下，骨内感知系统如何进行工作，产生疼痛，调控维持局部稳态，甚至影响情绪等，是个值得期待研究热点。推拿作为中医非药物疗法之一，推拿的生物学效应体现在“外治内应”从外周到中枢的整合，和内感知系统在某些机制方面存在着相似之处，而本文内感知系统为拓展本学科进一步揭示“筋骨”内涵提供了依据，为推拿解决疼痛类疾病及痛情绪方面提供思路与指导。原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.09.025
文献分享第33期：李景虎
负责人：房敏教授
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