基因敲除小鼠助力肥胖发生和胰岛素抵抗研究

miR-33是由转录因子SREBP基因中的内含子序列所编码的miRNA，已被证实可靶向作用于胆固醇反向转运、高密度脂蛋白（HDL）合成和胆汁酸代谢过程中的有关基因。有研究认为，miR-33基因缺失可能通过促进肝脏SREBP-1基因的表达，间接诱导了促动脉粥样硬化的表型差异。SREBP-1是细胞内调控脂类代谢的关键转录因子，但进一步研究证明SREBP-1过度表达并非导致miR-33^-/-小鼠表型的原因。因此，可能存在其他机制介导了miR-33^-/-小鼠与抗miR-33治疗之间的表型差异。2018年发表在Cell report上的一项研究探讨了miR-33基因缺陷导致肥胖和胰岛素抵抗的机制，并更为全面地展现了miR-33^-/-小鼠的代谢特征。

该研究中，为探究miR-33^-/-小鼠和抗miR-33疗法的表型差异机制，作者通过构建整体敲除miR-33的转基因小鼠，在不同饮食情况下与野生型小鼠进行对比，从分子、细胞、生理等水平上展现了miR-33^-/-小鼠的表型特征，并最终证明了饮食行为改变是造成miR-33^-/-小鼠肥胖发生和代谢异常的根本原因。目前抗miR-33疗法已展现出改善脂质代谢、延缓动脉粥样硬化的潜力，但其安全性仍有待评估。本研究丰富了miR-33的作用机制，为抗miR-33疗法的发展奠定了理论基础。后续深入研究中可使用组织特异性基因敲除小鼠对miR-33开展更深入的机制探索，并进一步用于评估抗miR-33疗法的潜力。

图. miR-33在糖脂代谢中的作用^[3]