麻疹病毒是什么病毒？

麻疹病毒 (Mesles virus, MV) 属于副粘病毒科，是一种有包膜的病毒，具有不分节段的负链 RNA，RNA 基因组包含 6 个编码 8 种病毒蛋白的基因（图10）。该病毒在宿主细胞上有 3 个受体：信号淋巴细胞激活分子 (SLAM/CD150)、CD46 和 nectin-4（脊髓灰质炎病毒受体样 4，PVRL4）。由于CD46在许多癌细胞中的过度表达，MV具有感染肿瘤细胞的天然能力。除了自然感染机制外，一些人为修饰可以提高麻疹的溶瘤功效（图11），例如制造更强的癌症特异性嗜性、武装以提高癌细胞杀伤作用以及屏蔽以避免阻碍治疗功效的抗病毒免疫反应。由于麻疹疫苗的广泛使用，抗病毒免疫对于基于 MV 的溶瘤药物来说是一个特别困难的障碍。可用来避免脱靶副作用和将MV特异性地重新定向到癌细胞的策略包括插入肿瘤特异性配体、插入整合素结合肽、插入单链T细胞受体和修饰包膜融合特性。此外，1型干扰素应答的缺陷是MV肿瘤选择性的另一个原因。

MV-NIS 是一种表达碘化钠同向转运体的 MV 突变体，受感染的肿瘤细胞对I¹³¹的摄取增加，从而在肿瘤细胞中产生放射毒性；其安全性和病毒复制的有效性已在复发性多发性骨髓瘤患者的 I 期试验中得到证明。

在瑞士，使用麻疹病毒Edmonston-Zagreb（MV-EZ）株进行了一项I期临床试验，MV-EZ在 5 名皮肤 T 细胞淋巴瘤 (CTCL) 患者接受 IFN-α 预处理后进行瘤内给药。MV-EZ 治疗引起IFN γ 产生增加和 CD4/CD8 比率降低，带来了更好的预后。进一步的研究证明了不同溶瘤MV菌株的有效性和安全性。

图10   麻疹病毒及其基因组

(a)麻疹病毒的示意图。麻疹病毒是一种有包膜的负链RNA病毒。RNA 基因组受核蛋白 (N) 保护，核蛋白(N)与 RNA依赖性RNA 聚合酶 (RdRp)（称为大蛋白 (L)）及其辅因子磷蛋白 (P) 相关这些共同构成了被基质 (M) 包围的核糖核蛋白复合体 (RNP)。两种病毒糖蛋白，血凝素 (H) 蛋白和融合 (F) 蛋白，从脂质双层突出并参与病毒进入宿主细胞。 (b) 麻疹病毒基因组。MV 基因组由 15,894 个 RNA 核苷酸组成，包括六个转录单位，每个转录单位由三核基因间序列隔开。蛋白质V和C是由P基因的替代RNA转录物产生的非结构蛋白质。

图11   溶瘤 MV的靶向、武装和隐身

（a）溶瘤 MV 的靶向性和肿瘤特异性可以在多个水平上进行设计。进入靶向：此处显示的是完全重新靶向的 MV，它通过与 MV H蛋白融合的scFv识别肿瘤抗原。进入后靶向：溶瘤 MV携带微小RNA的靶位点，这些位点存在于健康细胞中，但在恶性细胞中丢失。这种 microRNA 控制的 MV 在表达同源 microRNA 的健康细胞中被强烈减弱，但对肿瘤细胞仍然完全有效。（b）溶瘤 MV 可以被设计编码治疗性转基因。（c）溶瘤 MV 的隐匿。左图：MV 与密切相关的副粘病毒（犬瘟热病毒，CDV）的包膜糖蛋白的假型分析。右图：为了避免被预先存在的抗 MV抗体中和，可以使用聚合物包膜结构屏蔽单个病毒粒子。