SIRT3基因敲除小鼠模型介绍

今天我们要讲的主角是在代谢、心血管、神经退行性疾病等疾病的发病过程中发挥重要作用的SIRT3基因。

基因基本信息

Sirt3位于小鼠的7号染色体，采用CRISPR/Cas9技术，设计sgRNA，通过应用高通量电转受精卵方式，获得Sirt3基因敲除小鼠

SIRT3基因研究概况

SIRT3是哺乳动物sirtuin蛋白家族的成员，表现出NAD+依赖性脱乙酰酶活性。人类sirtuins具有一系列分子功能，并已成为衰老，抗逆性和代谢调节中的重要蛋白质。除了蛋白质脱乙酰化之外，研究表明人类sirtuin还可以作为具有单ADP核糖基转移酶活性的细胞内调节蛋白起作用。三种sirtuins，SIRT3，SIRT4和SIRT5，位于线粒体中，并参与调节代谢过程。内源性SIRT3是位于线粒体基质中的可溶性蛋白质，有大量已发表的文献表明线粒体功能，衰老和致癌作用之间存在强大的机制联系。

SIRT3编码的蛋白质仅存在于线粒体中，在那里它可以消除活性氧，抑制细胞凋亡，并防止癌细胞的形成。SIRT3对核基因表达、癌症、心血管疾病、神经保护、衰老和代谢控制具有深远的影响。与SIRT3相关的疾病包括衰老和非酒精性脂肪肝疾病。其相关途径包括由 III类HDAC介导的细胞器的形成和维持和传导。与该基因有关的基因本体论（GO）注释包括酶结合和NAD+依赖型ADP核糖基转移酶活性。

表1. SIRT3调节对代谢紊乱和相关途径的影响。

表2. SIRT3调节对心血管疾病和相关途径的影响。

表3. SIRT3调节对神经退行性疾病和相关途径的影响。

在来自患有乳腺癌的女性的肿瘤样品中，与正常乳腺组织相比，SIRT3表达降低。因此，Sirt3敲除模型可用于研究ER / PR阳性乳腺肿瘤发展。此外，这种小鼠还可用于研究脂肪酸氧化在糖尿病，心血管疾病，脂肪变性，禁食，冷暴露和寿命中的作用。

图1.SIRT3是位于线粒体的小鼠肿瘤抑制因子。

A）SIRT3敲除小鼠发展为乳腺肿瘤。显示了SIRT3野生型和基因敲除小鼠在24个月时的乳腺肿瘤总数。C）来自SIRT3+/+和发生乳腺肿瘤的SIRT3-/-小鼠的乳腺组织的代表性H＆E染色切片。

SIRT3基因在人体组织的表达

图2. 人和小鼠SIRT3基因mRNA相对表达量，睾丸是表达量最高的器官，大脑、心脏、肾脏也是高表达组织，在睾丸、大脑中高表达；但肝脏和卵巢的表达在人和小鼠的表达却是截然不同的（数据经过归一化处理，同物种内部比较，小鼠和人之间无可比性）。数据来源:NCBI。

推荐文献：

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2. Onyango P, Celic I, McCaffery JM, Boeke JD, Feinberg AP (October 2002). "SIRT3, a human SIR2 homologue, is an NAD-dependent deacetylase localized to mitochondria". Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 99 (21): 13653–58.

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