3xTg-AD转基因小鼠介绍

系统命名：B6;129-Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa Psen1^tm1Mpm/Mmjax 

普通命名：3xTg-AD 

品系来源：由University of California, Irvine的Frank LaFerla捐赠。 原始参考文献为Oddo S; Caccamo A; Shepherd JD; Murphy MP; Golde TE; Kayed R; Metherate R; Mattson MP; Akbari Y; LaFerla FM. 2003. Triple-transgenic model of Alzheimer's disease with plaques and tangles: intracellular Abeta and synaptic dysfunction. Neuron 39(3):409-21 PubMed: 12895417 MGI: J:84847 

品系描述：所有 3 个突变等位基因纯合子小鼠（3xTg-AD；Psen1 突变纯合子和共同注射 APPSwe 和 tauP301L 转基因纯合子 (Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa)）均可存活并具有生育能力，且无明显出生缺陷或行为异常。过表达的转基因的翻译似乎仅限于中枢神经系统，特别是阿尔兹海默症相关区域，包括海马体和大脑皮层。该小鼠品系的初步表征显示 β-淀粉样肽沉积进行性增加，早在 3-4 月龄时就能在一些脑区检测到细胞内免疫活性。在 6 月龄小鼠中突触传递和长期极化显著受损。在 12-15 月龄，海马体中可检测到构象改变和过度磷酸化的 tau 蛋白聚集体。这种突变小鼠表现出与突触功能障碍相关的斑块和神经缠结病理，这些特征与在阿尔兹海默症患者中观察到的相似。 2014 年 2 月，根据捐赠者的报告，与最初的观察结果相比，最新的结果显示雄性转基因小鼠可能不表现出最初描述的表型性状。没有关于雌性携带者表型性状减弱的报告。 Belfiore et al. 2019 Aging Cell 18:e12873 [PMID:30488653] 报道了 C57BL/6;129 遗传背景的 3xTg‐AD 雌鼠β-淀粉样、磷酸化 tau、海马体和皮层斑块、神经炎症和认知退化的发生、严重程度和发病率。大部分评估的表型在 6 月龄时就已明显。但是，值得注意的是，皮层斑块在 12 月龄时被首次检测到。更多详细信息请参阅该文献。

品系建立：两个独立突变人类转基因（β 淀粉样蛋白前体蛋白 (APPSwe) 和微管相关蛋白 tau (tauP30IL)）被注射到 C7BL/6;129X1/SvJ;129S1/Sv 混合遗传背景下携带早老素 PS1M146V 基因敲入突变的小鼠 (B6;129-Psen1tm1Mpm) 单细胞胚胎。两个转基因整合到同一位点，受小鼠 Thy1.2 调控元件调控。首建鼠（品系 B1）与 B6;129-Psen1tm1Mpm 小鼠杂交。将杂交产生的后代进行交配，获得三个等位基因都纯合的小鼠（3xTg-AD；Psen1 突变纯合子，共注射的 APPSwe 和 tauP301L 转基因纯合子 (Tg(APPSwe,tauP301L)1Lfa)）。

 C7BL/6;129X1/SvJ;129S1/Sv 混合遗传背景的 3xTg-AD 雄性和雌性小鼠被送到杰克森实验室，交配后建立该品系 MMRRC 种群。2 号染色体上插入的转基因造成 3 bp 缺失。 

参考文献：Belfiore R; Rodin A; Ferreira E; Velazquez R; Branca C; Caccamo A; Oddo S. 2019. Temporal and regional progression of Alzheimer's disease-like pathology in 3xTg-AD mice. Aging Cell 18(1):e12873 PubMed: 30488653 MGI: J:273259