每个病患的ALS的病程和症状差异很大，相关致病因素也是五花八门，相继有报道称脑外伤、高血压、吸烟等因素与ASL有关，但目前公认与ALS关系最密切的还是年龄和遗传。年龄自不用说，是很多神经退行性疾病的最高风险。遗传性因素也不惶多让，虽然遗传性的ALS占比不高，但仍然有20多个基因被列入了ALS的元凶名单。接下来我们就挑几个重点的来详述。
首先登场的是最早发现的超氧化物歧化酶1（superoxide dismutase 1, SOD1），1993年发现该蛋白的突变与ALS扯上了关系，虽然现在看来它对ALS的影响不是最大的（大概有20%的遗传性ALS与之相关），但第一的身份让它万众瞩目。SOD1的工作本来是将细胞产生的具有活性的过氧化物（该物质的氧原子上还有额外的电子）转化成过氧化氢和氧气。而突变了的SOD1不能完成这个任务，造成神经元的氧化损伤，因此出现病症；不过也有说法是突变的SOD1本身也会聚集形成内涵体，这就有点像PD中的α-synuclein了，但是在ALS中最重要的蛋白聚集并不是SOD1，而是“另有其人”。由于发现得早，做SOD1研究的人多，大家又陆陆续续地把其致病机理扯到了影响轴突运输，影响脊髓毛细管出血，诱发炎症，破坏髓鞘等方面。
接下来，2001年发现了早发型ALS相关的ALS2，该基因编码的蛋白负责核内体转运；2002年发现了参与RNA加工的SETX；2004年发现了与内质网和胞内膜转运相关的VAPB；2006年ANG和CHMP2B加入了ALS致病基因家族，前者参与RNA加工，后者与核内体转运和自噬相关。
到了2008年，另一个大魔王浮出水面，这就是和AD中的tau，PD中的α-syn，HD（亨廷顿病）中的htt并称“四大恶人”的TDP-43，编码这个蛋白的基因叫做TARDBP，中文全名是反式反应DNA结合蛋白4（transactive response DNA-binding protein 4），虽然该基因的突变也就在不到5%的家族性和不到1%的散发性ASL中出现，看似不过“泯然众基因”而已，不过在高达97%的病患的运动皮层和脊髓中都发现了TDP-43的内涵体（出现TDP-43内涵体可以不需要这个基因本身的突变，和AD中的tau何其相似！！），让其摇身一变，炙手可热。TDP-43平时主要参与和mRNA相关的工作，比如转录调控，mRNA的剪切加工，转运或者代谢什么的。但在ALS的研究中，人们发现本应该在细胞核内工作的TDP-43大量涌入了细胞质，从而导致了细胞核内“劳动力”不足，TDP-43负责的mRNA无法加工成成品，同时聚集在细胞质中的TDP-43开始躁动，形成包涵体，危害神经元的存活。
图2. TDP-43沉积和ALS的相关基因的陆续发现[4]
2009年，对于ALS的遗传研究来说又是一个丰收的年份，除了发现另一个核内体转运融合蛋白FIG4以外，还发现了FUS（Fused in sarcoma）蛋白。FUS是一个RNA结合蛋白，它的突变在家族性ALS和散发性ALS中的贡献分别是4%和1%。针对这个蛋白最开始的研究是在脂肪肉瘤领域（liposarcoma），可以说它本来的功能和TDP-43有一定程度的类似，它们的突变都能促使各自蛋白发生聚集，从而杀死神经元。
再往后，SPG11（胞内转移酶，与轴突生长相关），OPTN（自噬相关），ATXN2（RNA加工），VCP（自噬），SIGMAR1（蛋白酶系统，自噬）和UBQLN2（泛素蛋白酶系统，自噬）等相继被揪出。其中UBQLN2（2011年发现）这个蛋白是位于X染色体上的，也是目前发现的所有有关ALS基因中唯一一个位于性染色体上的，虽然其突变只在ALS人群中占2.1%，但是否可以成为阐明ALS发病的男女差异的突破口呢？
但是，2011年ALS真正的主角不是UBQLN2，而是C9ORF72，不得不说，起这个名字的人真是太懒了，C9指的是9号染色体，ORF72指的是第72个开放阅读框。ALS病人中这个C9ORF72片段中的内含子部分中，有一个GGGGCC序列会发生400-2000次的重复，而在大部分非ALS患者中这个片段的重复在10次以内。这种大量重复在家族性ALS中占比36.7%，散发性ALS占比为6.3%。另外值得注意的是，C9ORF72的这种改变在家族性的FTD（额颞页痴呆，以后讲痴呆的时候会详细介绍）中也是常客（25%）。所以在遗传性的ALS中会经常出现FTD的身影。如果是在延髓性的ALS中，C9ORF72相关的病患比例会进一步提高（44%）。从对这个基因的命名就可以看出，目前C9ORF72的功能还并不是十分确定，只有少数报道说它参与自噬和内涵体运输。有意思的是，该基因发生改变的ALS病患大多是在欧美，而在亚洲绝大部分地区是相当罕见的。
接下来的时间里，虽然也陆陆续续发现了接近10个与ALS相关的基因，但还没有出现C9ORF72同样量级的ALS基因。所有的基因详情和比较见图3，图中为最热点的ALS基因标上了颜色，没有标颜色的并不代表不重要，只是目前研究相对较少而已。
ALS的相关基因信息列表[4]
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