癌症如何发生和发展,取决于它与宿主免疫系统的相互作用。为了让GEM拥有人的免疫系统,科学家将人造血干细胞(多种血细胞的前体细胞)植入免疫缺陷的小鼠体内。这一过程重现了人体免疫系统的某些方面,例如负责攻击外来细胞的白血球。然后,研究人员将人类肿瘤样本(病人源性肿瘤异种移植物,patient-derived xenograft, PDX)移植到小鼠体内,可以创建更真实的人类疾病模型。
PDX模型越来越受到药物开发者的欢迎。药物开发商已经开始将PDX用作药物测试。美国的杰克逊实验室(Jackson Laboratory)与加拿大温哥华的活体肿瘤实验室(Living Tumor Laboratory)通过与多家癌症诊所和药物开发公司合作,创建了多种此类小鼠模型,其中包括急性骨髓性白血病和膀胱癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等。通过全基因组和全外显子DNA测序技术,科学家们从核酸水平上比较PDX和原始肿瘤。他们发现,总体而言,PDX的DNA序列在很大程度上与原始肿瘤的基因组特征相匹配,但也出现了新的突变。据研究人员总结,PDX“保留了患者肿瘤的分子和细胞特征,以及其发育起源的表观遗传特征”。
但是,PDX并不是静态的。Broad Institute的研究小组对24种癌症的543个PDX模型中的拷贝数变异(copy-number variations, CNV)进行研究后发现, 原始小鼠1次传代后,60%的PDX中插入了长达500万个碱基的CNV基因扩增区域,4次传代后这个概率是88%。结果显示,最初模仿人类疾病的PDX可以演变成不能模仿人类疾病的形式。当这种情况发生时,PDX便不能再模拟目标癌症了。尽管将人类PDX模型组织移植到人源化小鼠中会得到最有吸引力的一种新癌症模型,但这“尚未完全实现”,随着科学家对免疫治疗和肿瘤发生机制研究的深入,人源化小鼠将会变得非常重要。
联系客服