IPF相关小鼠模型构建技术原理

目前最为经典常用的IPF模型为博来霉素诱导损伤模型。博来霉素是一种对多种肿瘤有杀伤作用的抗肿瘤药物，常被用于诱导各种纤维化模型[6]。在肺纤维化小鼠模型中，博来霉素能够有效上调各项纤维化相关基因的表达，激活相关通路，模拟纤维化进程。

已经有研究在博来霉素诱导小鼠肺损伤后的不同时间点检测CAV-1表达的变化。结果显示该模型从损伤后第7天到第10天出现纤维化，并在损伤后第14天左右纤维化程度达到峰值。研究分别在损伤后第5天（炎症相对更活跃时）以及第7天（纤维化发展时）、第12天（接近纤维化峰值）和第28天（纤维化消退阶段）检测CAV-1表达。结果显示在第 5、7 和 12 天，全肺裂解物中的 CAV-1 蛋白表达显著降低，并在肺损伤后第 28 天恢复[7]。为了进一步探究CAV-1的表达下调来自于哪个细胞群体，Lin等人对肺泡不同细胞群体标志物进行免疫荧光特异性染色，研究结果表明，在博来霉素诱导损伤的小鼠模型中，CAV-1的表达下调主要集中于肺泡I型上皮细胞[8]。

图1. CAV-1表达下调以应对博来霉素诱导的小鼠肺损伤[7]

图2. 博来霉素损伤后，CAV-1主要在I型肺泡上皮细胞中的表达量下调[8]

事实上，虽然在大多研究中发现了CAV-1的抗纤维化作用，但仍然有研究报道CAV-1-/-小鼠表现出博莱霉素诱导损伤后纤维化程度降低[9]，因此CAV-1与IPF的关系仍然没有确切的定论。此外，已经有研究报道，CAV-1缺陷小鼠表现出不受正常调控的内皮细胞增殖，纤维化引起的肺泡隔增厚以及免疫缺陷[10]。这些研究都预示着CAV-1与IPF之间关系密切且复杂。