与基因工程鼠或者同源模型相比，人源化小鼠是免疫肿瘤学领域中新的成员。免疫缺陷小鼠是人源化小鼠模型的基础。经过多年对免疫缺陷小鼠的改进，才逐渐发展成为人源化小鼠模型。
第一只用于移植人类细胞的小鼠是二十世纪六十年代发现的无胸腺裸鼠。这种小鼠的Foxn1基因具有突变，导致胸腺恶化或缺失，最终导致T细胞数量大大减少。
尽管可以移植人类细胞，并且已经在裸鼠中建立了许多人源肿瘤细胞系，但是小鼠体内剩余的少量T细胞和残余免疫系统（例如功能健全的NK细胞）限制了该模型的使用。
C.B17-Scid小鼠模型允许部分人类免疫系统互补
接下来是八十年代的C.B17-Scid小鼠。这种小鼠的Prkdscid基因发生自然突变，严重损害了V(D)J重组，因此小鼠的免疫系统无法发育成熟，也就不会产生T细胞和B细胞。
通过使用HSC等途径，人类免疫系统可以达到一定程度的移植和再增殖，但在这些小鼠中的移植水平并不是最佳的，因为增殖的人类免疫细胞的数量非常低。人类免疫系统的功能也受到限制，因为小鼠NK细胞仍然具有功能性。SCID小鼠也是“有漏洞的”——随着年龄的增长，小鼠将自发产生T细胞和B细胞，因此仍然需要对模型进行改进。
为减少NK细胞活性而开发的NOD-SCID小鼠
为了克服SCID小鼠的局限性，该小鼠与一种新开发的非肥胖型糖尿病（NOD）小鼠杂交。NOD是一种1型糖尿病模型，因胰岛炎而自发产生，并且具有缺乏活性的NK细胞（缺乏循环补体）。此外，该模型的巨噬细胞和抗原提呈细胞（APCs）将会分化直至功能缺失。
通过NOD小鼠和SCID小鼠产生的NOD-SCID小鼠的T细胞和B细胞功能都有缺陷，同时在巨噬细胞功能、补体依赖性溶血活性和NK细胞活性方面均有所降低。据报道，在NOD-SCID小鼠中的人源细胞移植水平比亲代SCID小鼠高5-10倍。
该小鼠品系成为多年来人类免疫细胞移植的黄金标准模型，然而，它仍有局限性。一些NK细胞依然有活性，随着年龄增长，也会像SCID小鼠一样出现 “漏洞”——产生B/T细胞。小鼠的生存时间也比较短，限制了长期研究。
根本性的突破：IL-2受体γ链突变模型
2002年，研究者在开发能够支持大量人类免疫细胞的长期植入的高度免疫缺陷模型方面有重大突破----开发出了NOG小鼠。
这需要在NOG-SCID小鼠的IL-2受体γ（IL2rγ）链上添加一个靶向突变，这是一系列细胞因子的高亲和力受体的重要组成部分，其本身对T/B细胞及NK细胞的发育是必需的。因此产生的小鼠缺乏IL-2rγ胞质结构域和某些免疫细胞及其功能。
NOG小鼠表现出长期稳定的移植和造血功能
NOG小鼠缺乏成熟的T/B细胞和NK细胞，补体活性减少，以及巨噬细胞和树突状细胞功能紊乱。因此，NOG小鼠为人类免疫细胞的移植创造了理想的模型。
移植人源CD34+HSCs产生的HuNOG小鼠在12-16周内具有稳定多细胞谱系。它的外周血、骨髓、胸腺和脾脏中存有人源的淋巴细胞，并且它是长期模型，具有一年或更长时间的稳定的移植和造血功能。
NSG小鼠提供高度免疫缺陷小鼠模型
随后，IL-2受体γ突变被进一步开发。NSG小鼠有一个完整的IL-2受体γ链无效等位基因。NSG小鼠与NOG小鼠类似， T/B细胞和NK细胞缺失，补体活性缺乏，巨噬细胞和树突状细胞有缺陷。
研究人员对人源化NSG(HuNSG)小鼠进行造血干细胞移植以发展包括T/B细胞、树突状细胞和单核细胞的功能性的人源免疫系统。该系统有健康成熟的人类T细胞以及T细胞相关炎症反应。
下一代小鼠模型促进骨髓细胞重建
尽管NOG和NSG小鼠是非常有用的人源化模型，但是它们仍然缺乏髓系和NK细胞重建的能力。如今，各种新一代超级免疫缺陷模型(比如huNOG-EXL and huNSG-SGM3)已经被开发出来，它们可以表达某些生长因子以促进髓系再生。下表将展示NOG小鼠和NSG小鼠的细胞因子表达及髓细胞系的对比。
人源小鼠模型自二十世纪六十年代以来走过了漫长的道路，如今能够支持长期的人源化研究，这是推动免疫疗法发展所必不可少的。
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