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很多人为了瘦身都会减少碳水化合物的摄入量，有些甚至更加极端，直接“戒掉”，但科普工作者们经常会提醒大家，碳水化合物是一定要吃的，否则对生理健康有害无益。不过，碳水化合物摄入不足可能不仅仅影响生理健康，越来越多的证据表明，相对碳水化合物摄入量可能会影响心理健康，比如抑郁症的风险。
抑郁症是世界范围内导致残疾的主要原因之一，是全球疾病总体负担的主要贡献者[1-3]，除了众所周知的风险因素（如家族史、压力源和某些社会人口因素），近年来饮食和抑郁之间的关系也受到了广泛关注。
观察性研究表明，患有抑郁症的人摄入的碳水化合物会增加[4,5]。膳食中碳水化合物摄入升高可增加大脑对色氨酸的吸收，而色氨酸又会刺激5-羟色胺的合成，改善情绪。一些随机对照试验指出富含碳水化合物的饮食对治疗抑郁症有益[6,7]，但也有一些研究表明，相对碳水化合物摄入量增加对抑郁症没有益处。因此，目前相对碳水化合物摄入量与抑郁症的关联还不确定。
近日，中国西安交通大学的郭燕教授和杨铁林教授领衔，在Nature Human Behaviour上发表重要研究成果，他们利用超40万人的基因样本进行了孟德尔随机化分析（MR analysis），结果显示，相对碳水化合物摄入量增加与重度抑郁症（MDD）风险降低有关。碳水化合物摄入每增加335千卡，MDD风险降低58%[8]。
此项研究向我们展示了基因层面的分析结果：相对碳水化合物摄入量与MDD之间存在保护性因果关系，此种关系在调节其他饮食组成后仍然存在；而BMI部分介导了该保护作用。
MR是一种利用基因变异作为工具变量来推断暴露（碳水摄入量）对结果（MDD）的潜在因果关系的方法，两组基因样本包括：①来自社会科学遗传协会联盟（SSGAC）的与饮食组成相关的遗传变异，N=268,922；②来自欧洲血统的近期全基因组关联研究（GWAS）的与重症抑郁症（MDD）相关的遗传变异，N=143,265。
他们首先进行了单变量MR分析，结果显示，相对碳水化合物摄入量与重度抑郁症之间存在保护性因果关系：相对碳水化合物摄入量每增加一个标准差（约占总热量的16.1%，335千卡，英国生物库数据）与MDD风险降低58%相关（p=1.49×10-5）。相对碳水化合物摄入量和MDD风险关联如图表1，单变量MR估计了与相对碳水化合物摄入相关的SNPs对MDD风险的影响。此外，相对脂肪摄入量及相对蛋白质摄入量对MDD产生的影响，在统计学上均不显著。
图表1 相对碳水化合物、脂肪和蛋白质摄入量与MDD之间的关系
由于相对摄入量是互相关联的，因此研究人员又进行了多变量MR分析，这样可以在考虑其他饮食组成的前提下，估计相对碳水化合物摄入量对重症抑郁症的直接影响。结果显示，相对碳水化合物摄入对MDD的影响估值与单变量估值大小相当，而相对脂肪摄入量（IVW OR=0.56；P=0.37）和相对蛋白质摄入量（IVW OR=0.56；P=0.27）同样对MDD影响均不显著。
图表2 考虑其他饮食组成前提下，相对碳水化合物摄入对MDD的影响
在相反方向的MR分析中，即以MDD的遗传倾向作为暴露，来探索该疾病对饮食组成的影响。结果并没有发现MDD与相对碳水化合物摄入，或相对脂肪摄入量以及相对蛋白质摄入量之间有因果关系。因此，抑郁症并不影响相对碳水化合物摄取量，排除了碳水与MDD相关性之间相反的因果关系。
鉴于饮食因素在预防和控制肥胖方面至关重要，与肥胖相关的指标，如体重指数（BMI）、体脂率（BFP）、调整BMI后的腰臀比（WHR）、调整BMI后的臀围（HC）和腰围（WC），可能介导了碳水化合物对MDD的保护作用。通过MR分析，以上的五个指标中，只有BMI在相对碳水化合物摄入和MDD之间展现出了中介作用，中介效应为-0.13，大约介导了15.4%的影响。其他指标对MDD的影响不显著。
BMI对碳水化合物摄入量和MDD风险的中介作用
目前，抑郁症发展过程中碳水化合物的有益作用有多种生物机制假设学说。如神经递质血清素（5-羟色胺）与抑郁症的病生理以及治疗的关系：色氨酸刺激5-羟色胺的合成，从而改善情绪，因此富含碳水化合物的食物正好可以升高其水平。此外，富含碳水的饮食会引发胰岛素反应，导致除色氨酸外的大部分中性氨基酸被组织吸收，从而提高大脑血清素的生物利用度[9]。
BMI的中介作用也可以用这一假设来解释，此前的一项随机对照研究报告称，饮食中补充5-羟色氨酸与肥胖女性的BMI下降有关[10]，这与本研究发现的中介效应是一致的。抑郁症的另一个发病理论是下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）功能亢进[11]。富含碳水化合物的饮食可以导致较低的HPA轴应激反应[12]，从而对压力和抑郁有保护作用。
诚然，本研究尽管选择了强相关的SNPs，但遗传变异只解释了饮食构成中总方差的一小部分，不能被认为是MDD的主因。
其次，与相对碳水相关的SNPs主要是在英国生物库的研究中发现的，年龄处在40-69岁之间，而MDD的全基因组关联分析则包含了更广泛的年龄。年轻个体的饮食组成可能会受到其他不同MDD关联变异的影响，只不过目前没有该方面的GWAS数据。
再者，基因变异反映的是终生的影响，而不是短暂的治疗干预，基因变异可能比有时间限制的干预产生更强的效果，因此，“先有蛋还是先有鸡”，可能需要预防性干预的随机对照试验。
最后，孟德尔随机化分析（MR）可能会因环境和社会因素而产生偏差，如选择性婚配、基因培育和种群结构等。在未来的研究中，可以通过使用家系内的全基因研究来规避这种偏差。
另外，研究中没有对碳水化合物做出分别，现代营养学说一致提倡增加食物中复杂碳水的比例，那么，天然的复杂碳水和深加工后的精制碳水，对MDD有没有不同的影响？
总之，本研究用强有力的基因证据，证明了相对碳水化合物摄入和较低的MDD之间有保护作用关系，身体质量指数（BMI）则在较小的程度上介导了该作用。未来如果有更多更有力的随机临床试验去验证，相信对于饮食和抑郁症之间的关系，我们会越来越清晰。
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参考数据及文献：
1. Fact Sheets: Depression (World Health Organization, 2021); https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression
2. Walker, E. R., McGee, R. E. & Druss, B. G. Mortality in mental disorders and global disease burden implications: a systematic review and meta-analysis. JAMA Psychiatry 72, 1259–1259 (2015).
3. Hasin, D. S. et al. Epidemiology of adult DSM-5 major depressive disorder and its specifiers in the United States. JAMA Psychiatry 75, 336–346 (2018).
4. Christensen, L. The effect of food intake on mood. Clin. Nutr. 20, 161–166 (2001).
5. Christensen, L. & Somers, S. Comparison of nutrient intake among depressed and nondepressed individuals. Int. J. Eat. Disord. 20, 105–109 (1996).
6. Rosenthal, N. E. et al. Psychobiological effects of carbohydrate- and protein-rich meals in patients with seasonal affective disorder and normal controls. Biol. Psychiatry 25, 1029–1040 (1989).
7. Brinkworth, G. D., Buckley, J. D., Noakes, M., Clifton, P. M. & Wilson, C. J. Long-term effects of a very low-carbohydrate diet and a low-fat diet on mood and cognitive function. Arch. Intern. Med. 169, 1873–1880 (2009).
8. Yao S, Zhang M, Dong SS, Wang JH, Zhang K, Guo J, Guo Y, Yang TL. Bidirectional two-sample Mendelian randomization analysis identifies causal associations between relative carbohydrate intake and depression. Nature Human Behaviour. 2022 Jul 18. doi: 10.1038/s41562-022-01412-9. Epub ahead of print. PMID: 35851841.
9. Fernstrom, J. D. & Wurtman, R. J. Brain-serotonin content—physiological regulation by plasma neutral amino-acids. Science 178, 414–416 (1972)
10. Rondanelli, M., Opizzi, A., Faliva, M., Bucci, M. & Perna, S. Relationship between the absorption of 5-hydroxytryptophan from an integrated diet, by means of Griffonia simplicifolia extract, and the effect on satiety in overweight females after oral spray administration. Eat. Weight Disord. 17, E22–E28 (2012).
11. Mikulska, J., Juszczyk, G., Gawronska-Grzywacz, M. & Herbet, M. HPA axis in the pathomechanism of depression and schizophrenia: new therapeutic strategies based on its participation. Brain Sci. 11, 1298 (2021).
12. Anderson, K. E. et al. Diet–hormone interactions: protein/carbohydrate ratio alters reciprocally the plasma levels of testosterone and cortisol and their respective binding globulins in man. Life Sci. 40, 1761–1768 (1987).
责任编辑丨应雨妍
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