阿尔茨海默病（AD）离我们有多远呢？
一点都不远，只要活的足够久，每个人都难以避免，然而目前还没有治疗AD的特效药获批。奇点糕深知AD新药研发的艰辛，就拿正在接受美国、欧盟、日本药物审查的β淀粉样蛋白（Aβ）抗体aducanumab来说，目前临床试验的结果依旧不如人意[1]。
近日，美国弗吉尼亚大学神经科学Jonathan Kipnis和Sandro Da Mesquita领衔的研究团队在顶级期刊《自然》上发表重要研究结果，让靶向Aβ的AD免疫疗法迎来转机。
他们发现破坏脑膜淋巴引流功能会加剧AD小鼠病理反应和认知功能受损；而增强脑膜淋巴管引流并结合靶向Aβ的免疫治疗，能明显改善小鼠的病理和认知症状。
他们的研究表明“让大脑的'运输管道’保持畅通”，对包括AD在内所有大脑疾病的治疗具有重要意义[2]。
本研究论文截图
峰回路转处，柳暗花明时， AD的治疗终于又看到了曙光。
早在2015年，Jonathan Kipnis第一次在《自然》发表论文，描述了硬脑膜内存在淋巴管道，将大脑中的大分子物质引流至颈深淋巴结，这项发现颠覆了几十年来教科书中“脑内没有淋巴管”的旧概念[3]。
随后在2019年Jonathan Kipnis等再次在《自然》上详细描述了脑膜淋巴管的结构与引流功能，并指出破坏脑膜淋巴管会加速Aβ沉积，促进AD病程进展[4]。
Aβ一直被认为是AD标志性的病理特征和起病的关键因素，靶向Aβ的单克隆抗体，促进淀粉样蛋白清除，是一种很有前景的治疗策略。面对aducanumab临床试验结果不一致的现状，Jonathan Kipnis等想知道：改变脑膜淋巴管引流是否会影响AD的免疫治疗效果。于是就有了这第三篇发表在《自然》上的研究。
研究者首先发现AD模型小鼠（5xFAD小鼠）随年龄增长，脑膜淋巴管功能逐渐减退，Aβ沿脑膜淋巴管的沉积逐渐增多。当利用小鼠版的aducanumab（mAdu）治疗AD小鼠，可改善小鼠Aβ病理和认知功能。
为了进一步研究脑膜淋巴管的改变对Aβ免疫治疗的影响，研究者们首先利用光敏剂维速达尔联合激光治疗（Vis/photo），构建小鼠脑膜淋巴管消融模型；当单纯注射维速达尔（Vis）时，小鼠的脑膜淋巴管结构和功能不受影响。随后他们将小鼠分成了4组，分别是接受mAdu治疗的Vis/photo组、Vis组以及接受mIgG对照治疗的Vis/photo组、Vis组。
有意思的是：在没有接受免疫治疗且脑膜淋巴管消融的小鼠比其他小鼠的Aβ沉积显著增多，认知功能和记忆功能也明显受损。并且在所有接受mAdu治疗的小鼠中，脑膜淋巴管消融组小鼠也要比正常AD组小鼠的病理重、认知功能差。
脑膜淋巴管的消融（Vis/photo）加速了小鼠Aβ沉积；同时认知功能和记忆功能也明显下降
为了解释Aβ免疫疗法对脑膜淋巴管消融组小鼠疗效降低的现象，研究者们将mAdu直接注入到小鼠脑脊液中，发现脑膜淋巴管消失的小鼠，脑实质中mAdu与Aβ结合明显减少。
由此研究者们推断：由于淋巴管受损，药物从脑脊液进入脑组织的量减少，影响了mAdu对Aβ清除的靶向性，从而降低了mAdu疗效降低。
更有意思的是，当他们通过注射鼠源性血管内皮生长因子-C，增强脑膜淋巴管功能，同时给予mAdu治疗时，发现小鼠的淀粉样病理和认知功能居然发生了逆转！
mVEGF-C治疗增强小鼠脑膜淋巴管功能，使小鼠脑内Aβ明显减少
Jonathan等15年发表在《自然》上的研究结果已经表明——脑膜淋巴管将大脑中的大分子物质引流入颈深淋巴结。那这样看来，完整的脑膜淋巴管类似大脑中的“管道”，Aβ单克隆抗体类似于“洗涤剂”。
在完成清除Aβ过程中，需要脑膜淋巴管将“洗涤剂”运输到“垃圾”附近。所以清理大脑“垃圾”这一过程中，想要免疫制剂发挥更好的效果，强大的脑膜淋巴管运输能力显得尤为重要。
此外，研究人员在观察小鼠淀粉样病理过程成中还发现AD的另外一种重要的神经炎症的病理表现：脑膜淋巴管消融会引起AD小鼠小胶质细胞的异常激活。
小胶质细胞作为大脑中的“清洁工”，在AD发病和进展中发挥着重要作用[5]，为了探索 小胶质细胞与AD发病的关系，研究者们利用单细胞测序分析AD模型小鼠在脑膜淋巴管不同状态下，小胶质细胞基因的表达模式。他们发现脑膜淋巴消融导致小胶质细胞从平衡态向激活态转变，并表达疾病相关小胶质细胞(DAM)基因。
脑膜淋巴消融导致小胶质细胞从稳态向激活转变，并表达疾病相关小胶质细胞(DAM)基因
为进一步挖掘这一现象潜在的机制，研究人员对小鼠和人的小胶质细胞进行整合转录分析，发现正常人一半以上的小胶质细胞表现为平衡态；AD患者富含激活态的小胶质细胞；超早期AD患者的多数小胶质细胞处于交替激活态。
在脑膜淋巴管消融的AD小鼠中，平衡态小胶质细胞的比例显著降低，激活态的显著增加。此外，脑膜淋巴管功能障碍的AD小鼠与AD患者小胶质细胞激活态的转录图谱之间有明显的重叠。
脑膜淋巴管功能障碍AD小鼠与AD患者小胶质细胞激活态的转录图谱之间有明显的重叠（1：平衡态；2：激活态（DAM）；3.交替激活态；4、5：表达较多的激活基因）
通过以上分析，脑膜淋巴管的功能障碍与小胶质细胞的激活状态似乎具有一致性。研究者们指出未来可以通过分析AD患者小胶质细胞的基因状态，推测脑膜淋巴管的功能，对患者进行免疫治疗分层，尽可能在早期改善脑膜淋巴管功能，以发挥更好的免疫治疗效果。
总的来说，这篇文章是他们之前脑膜淋巴管相关研究结果的延续，如果在早期能够增强脑膜淋巴功能的同时结合免疫治疗，更好的发挥脑膜淋巴管的功能，可能会给AD患者带来意外的临床效果。在此，奇点糕和大家一起期待更好疗效药物的出现。
参考文献：
[1].Howard R, Liu KY. Questions EMERGE as Biogen claims aducanumab turnaround. Nat Rev Neurol. 2020;16(2):63-64. doi:10.1038/s41582-019-0295-9
[2].Da Mesquita S, Papadopoulos Z, Dykstra T, et al. Meningeal lymphatics affect microglia responses and anti-Aβ immunotherapy [published online ahead of print, 2021 Apr 28]. Nature. 2021;10.1038/s41586-021-03489-0. doi:10.1038/s41586-021-03489-0
[3]. Louveau A, Smirnov I, Keyes TJ, et al. Structural and functional features of central nervous system lymphatic vessels [published correction appears in Nature. 2016 May 12;533(7602):278]. Nature. 2015;523(7560):337-341. doi:10.1038/nature14432
[4].Da Mesquita S, Louveau A, Vaccari A, et al. Functional aspects of meningeal lymphatics in ageing and Alzheimer's disease [published correction appears in Nature. 2018 Nov 5;:]. Nature. 2018;560(7717):185-191. doi:10.1038/s41586-018-0368-8
[5].Leng F, Edison P. Neuroinflammation and microglial activation in Alzheimer disease: where do we go from here?. Nat Rev Neurol. 2021;17(3):157-172. doi:10.1038/s41582-020-00435-y
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