如何克服肺癌靶向、免疫耐药？方法都列在这儿了

非小细胞肺癌（NSCLC）靶向和免疫治疗耐药是巨大的临床困境。多种因素均可介导耐药。可能的克服耐药策略包括联合治疗，以及基于耐药机制的新型药物靶点开发等。近日，Front Immunol 发表综述，对靶向和免疫治疗耐药机制进行总结，并探讨了可能的克服耐药策略。

约 70% 的 NSCLC 患者在诊断时处于局部晚期或转移阶段。化疗疗效已经达到瓶颈，而靶向和免疫治疗则为晚期 NSCLC 带来全新治疗方法。然而治疗过程中，耐药终将发生。

靶向治疗可通过靶点修饰和旁路活化等机制发生耐药，这一现象称为「适应性耐药」。而免疫治疗耐药可通过免疫细胞识别丢失或下调、肿瘤微环境（TME）改变、免疫检查点活化、肿瘤异质性等机制发生耐药。对于耐药机制的理解是进行耐药后治疗的基础。

NSCLC 靶向治疗耐药机制及克服策略

根据不同分子异常，NSCLC 可分为多种亚型，针对不同靶点靶向药物的耐药机制已经逐步被揭示（图 1）。

图 1 NSCLC 靶向治疗耐药

EGFR 突变

EGFR 是 NSCLC 中最常见的驱动基因，发生率约为 10%~15%。EGFR 靶点依赖性耐药机制为 EGFR 激酶结构域的获得性耐药突变，最常见耐药突变包括 C797S 和 T790M 等。对于仅具有 C797S 突变的病例，阿法替尼等喹唑啉为基础的 EGFR-TKI 依旧保留敏感性。携带反式 C797S/T790M 突变的肿瘤细胞对三代 TKI 耐药，但是对一代和三代联合治疗敏感。在顺式 C797S/T790M 突变病例中， TKI 单用或联合均无效。

三代 EGFR-TKI 耐药机制包括 EGFR G796R、G796D、L798I 突变、L858R / T790M / L792H 和 L858R / T790M / G796R 突变等。其中 L792X 突变干扰 EGFR 激酶结构域空间结合，可与反式 G796 / C97X 突变共存。此外，EGFR 野生型等位基因扩增也可导致获得性耐药。

EGFR 靶点非依赖型耐药机制中，MET 扩增最为常见，其次是 HER2 扩增。HER2 第 16 外显子跳跃缺失（HER2D16）可通过 Src 非依赖机制介导奥希替尼耐药。FGFR、BRAF、ROS1、RET、NTRK 和 ALK 等基因融合也可介导旁路耐药。另外 RAS 突变、PIK3CA 扩增或突变、FGFR 扩增、CDK4/6 和 CDKN2A 扩增或突变等也是耐药机制。组织学表型转化和表观修饰同样是耐药机制。

克服耐药策略有多种。例如对于经典 C797S / T790M 突变，一代联合三代 TKI 有效。一代和二代 TKI 是 C797S 耐药突变的潜在治疗选择。针对旁路活化介导耐药通常需要联合治疗。如 EGFR-TKI 联合化疗、EGFR-TKI 联合旁路特异性小分子抑制剂。目前四代 EGFR-TKI 正在开展临床研究中，JBJ-04-125-02、tQB3804 等药物在克服 C797S 等耐药突变中显示出活性。针对 HER3 等的抗体偶联药物（ADC）同样是有效的治疗策略。

KRAS 突变

NSCLC 中最常见的 KRAS 突变为 KRAS G12C 突变（45%）。目前 Sotorasib 和 Adagrasib 等抑制剂显示出疗效。但是单药治疗易于产生适应性耐药。RAS 通路依赖性耐药机制为 RAS 通路再活化，如 HER2 拷贝数增加导致 MAPK 通路持续活化、ErbB 家族或 FGFR 受体酪氨酸激酶（RTK）活化、MET 扩增、非 G12C KRAS 突变以及 NRAS、BRAF 等获得性突变均可介导 KRAS G12C 抑制剂耐药。KRAS 靶点非依赖型耐药机制包括 BET 调节 YAP1 上调等旁路活化。

目前联合治疗是主要的克服耐药策略。如 MET 和 KRAS G12C 的双重阻滞在 MET 扩增 KRAS G12C 突变 NSCLC 中具有显著疗效。SHP2 抑制剂、TBK1 和 MET 抑制剂伴间歇 BET 抑制，KRAS G12C 抑制剂联合化疗，以及 KRAS G12C 抑制剂联合旁路抑制剂均显示出活性。

ALK 突变

ALK 抑制剂耐药机制同样包括 ALK 依赖性和非依赖性机制。前者包括 ALK F1174L、G1202R、E1210K S1206C 等点突变，以及 ALK 基因扩增。后者包括 EGFR、ERK、MEK、SHP2、MET 等旁路活化。

针对旁路活化，可使用 ALK-TKI 联合旁路抑制剂，如 ALK 和 MEK 的联合抑制可延缓 ALK-TKI 耐药出现。ALK-TKI 联合免疫治疗的临床研究正在进行。

ROS1 突变

ROS1 激酶域突变包括基因融合或突变，可导致 ROS1 激酶活性结构性活化。ROS1 激酶域突变可见于超过 30% 的克唑替尼耐药和近 50% 的洛拉替尼耐药病例，如 ROS1 G2032R、L2086F、G2032R 等。而 KRAS、NRAS、EGFR、HER2、KIT、BRAF 和 MEK 等旁路活化也可介导 ROS1-TKI 耐药。

目前新一代 ROS1 抑制剂正在研发中，瑞普替尼、PF-06463922 等药物对于多种激酶具有活性。联合治疗同样是一种有效治理策略，如联合 ROS1-TKI 和 MEK抑制剂或免疫治疗。

BRAF 突变

BRAF V600E 突变占 NSCLC 全部 BRAF 突变的 55%，目前仅有针对 BRAF V600E 突变的靶向治疗。BRAF 抑制剂的耐药机制还不是完全清楚。达拉非尼单药的获得性耐药包括 KRAS 突变和后续持续性 BRAF 非依赖型 MEK 活化。有研究显示 EGFR 上调、EGFR-RAS-CRAF 通路活化和 ERK1/2 的持续活化可增强 EGFR 介导 RAS 活性。

联合治疗可能较单药治疗更为有效并可克服耐药。对于 BRAF V600E 突变 NSCLC，BRAF 抑制剂达拉非尼和 MEK 抑制剂曲美替尼联合应用具有良好疗效。RAF 二聚体抑制剂 LY3009120 可能是不典型 BRAF 突变的一种治疗选择。

NSCLC 免疫治疗耐药机制及克服策略

免疫检查点抑制剂（ICI）耐药机制

ICI 耐药可由免疫系统抗原提呈受损和 TME 异常导致。前者阻止 T 细胞的产生，活化，转运和迁移；后者可通过过表达 T 细胞共抑制受体和免疫抑制细胞介导耐药，并可分为内源性和外源性机制（图 2）。

TME 耐药内源性机制包括 TME 基因结构性或获得性突变，降低抗原表达和识别，阻止 T 细胞活化；干扰素-γ（IFN-γ）反应和抗原提呈相关基因突变；免疫调节基因突变。TME 外源性耐药因素包括 TME 免疫抑制动态作用，促炎细胞因子，共刺激和共抑制信号介导因子，低氧增加 VEGF 表达促进肿瘤内髓源性抑制细胞（MDSCs）浸润等。

图 2 NSCLC 免疫治疗耐药机制

克服免疫耐药新策略

增加 T 细胞活化：使用 T 细胞工程化和疫苗促进T细胞活化的方法已经出现，包括肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法，使用嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）的适应性细胞疗法，以及个体化疫苗。

克服 ICI 耐药：VEGF 可通过多种机制影响肿瘤免疫，靶向 VEGF 的单克隆抗体和小分子可恢复 VEGF 介导 MDSC 浸润，克服免疫抑制。IMpower150 等研究显示抗 VEGF 增强免疫疗效的作用。细胞因子，如抗白介素 -1β（IL-1β）单克隆抗体 Canakinumab 取得初步疗效，但是靶向 IL-10 和肿瘤生长因子 -β（TGF-β）的药物结果令人失望。

克服抗 CTLA-4 免疫治疗耐药

TME 中 Tregs 和树突细胞（DC）增加可能是抗 CTLA-4 疗法获得性耐药的原因，并提供克服耐药的靶点。Foxp3 是 Tregs 表面标志物，在抑制性 T 细胞或 Tregs 的免疫抑制作用中起到重要作用。LAG3 是 TILs，Tregs，DCs 和 NK 细胞上的共抑制分子，可通过结合Ⅱ型主要组织相容物（MHC）受体抑制 T 细胞活性，因此也是重要耐药靶点。TIM3 可导致 T 细胞反应抑制，表达增加是不良预后标志物，也是 PD-1 抑制剂治疗失败后的替代检查点靶点。

克服耐药治疗策略包括增加抗原处理和提呈，增加 T 细胞活性和浸润，破坏免疫抑制微环境。明确 ICI 耐药的驱动因素，制定个体化剂量和给药间期，以及联合策略是克服 ICI 耐药的方向。

使用免疫系统调节剂

免疫系统调节剂在癌症治疗中具有重要作用。可通过放大免疫系统发现和攻克癌症细胞或抑制信号的能力提高免疫监视作用，包括细胞因子，卡介苗（BCG）和其他药物。很多细胞因子疗法已经在肺癌中进行探索。IL-2 是最常用的细胞因子。ALKS 4230 等 IL-2 疗法已经证实可改善 NSCLC 患者生存，但是需要和放化疗等疗法联合使用。IFN-α 和 IFN-β 等也显示出抗肿瘤活性。BCG 可直接注射于肺部刺激免疫反应，可单独使用或联合放化疗等。

小结

耐药依旧是 NSCLC 靶向和免疫治疗中严峻的临床问题。靶向多种通路或机制的治疗联合和生物标志物的发现在克服耐药中显示出极大潜力。深入理解耐药机制和开发新型疗法对于克服耐药至关重要。目前该领域很多研究正在进行，为肺癌患者的预后改善不断带来新希望。

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参考文献：

[1]Xiang Y, et al. Mechanisms of resistance to targeted therapy and immunotherapy in non-small cell lung cancer: promising strategies to overcoming challenges. Front Immunol. 2024 Apr :15:1366260.

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