最近由美国食品药品监督局（FDA）批准的一种癌症药物颠覆了癌症的治疗范式。该药品的适应症并非是某种肿瘤类型，而针对的是一种特定的遗传缺陷。 最近由美国食品药品监督局（FDA）批准的一种癌症药物颠覆了癌症的治疗范式。该药品的适应症并非是某种肿瘤类型，而针对的是一种特定的遗传缺陷。也就是说，所有携带这一特定遗传缺陷的癌症，无论病灶位于身体何处，都将在这种新药的追击下无处遁形。这是首次FDA批准基于常见生物标志物而非肿瘤起源部位进行癌症治疗。 此次通过审批药物的为免疫治疗制剂Pembrolizumab（Keytruda，默沙东）。该药物此前已获准用于黑色素瘤及肺癌等多种肿瘤类型，而这次的批准了其用于具高频微卫星不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的肿瘤。这些遗传缺陷最常见于结直肠、子宫内膜及胃肠道癌症，也可见于乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺及其他部位癌症。 加速审批 Pembrolizumab的新适应证为用于成人及儿童患者确定携带MSI-H及dMMR的实体肿瘤不可切除或发生转移的情况。这一适应证覆盖了此前治疗后疾病仍进展、无满意的替代治疗方案的实体肿瘤患者，以及使用氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗后疾病进展的结直肠癌患者。 基于肿瘤应答率及长期应答情况，此适应证接受了优先审评和加速审批程序，验证性试验正在进行中，未来将报告其生存及临床获益数据。审批的数据来自于5项非对照单臂研究，研究对象为具有MSI-H或dMMR的实体肿瘤患者。这5项临床试验共计纳入15种癌症的149例患者，汇总结果显示，接受Pembrolizumab治疗的这149例患者中39.6%获得了完全或部分应答，在获得应答的患者中78%的患者应答持续至少6个月。 Pembrolizumab的常见副作用包括乏力、瘙痒、腹泻、食欲减退、皮疹、发热、咳嗽呼吸困难、肌肉骨骼痛、便秘和恶心。该药还可能导致严重的免疫介导的副作用，包括肺炎、结肠炎、肝炎、内分泌病和肾炎。 Pembrolizumab的推荐剂量为成人200 mg，儿童2 mg/kg最高200 mg。给药途径为静脉输注30分钟，每三周一次。出现疾病进展、不可接受的毒副作用或24个月患者疾病无进展时，停止用药。 This is an important first for the cancer community. FDA药物评估与研究中心血液及肿瘤产品部代理主任、FDA肿瘤创新中心主任Richard Pazdur博士表示“这是癌症领域重要的第一次。迄今为止，FDA批准的癌症治疗都是基于癌症开始的部位，比如肺或乳腺癌。我们现在批准的药物却是针对一种肿瘤标志物，而不是肿瘤的起源部位。” All patients with advanced cancer who have had at least one standard therapy should be tested. MSI-H和dMMR可干扰细胞内DNA修复的常规过程，导致不可抑制的细胞生长，而不可控制的细胞生长正是癌症的特征之一。这些遗传缺陷还可导致多种突变发生，携带这些突变的肿瘤可有T细胞浸润，成为免疫治疗的理想靶点。约5%的转移性结直肠癌患者具有MSI-H或dMMR肿瘤，然而似乎所有实体肿瘤中都有这类遗传缺陷。 首个显示MSI肿瘤对Pembrolizumab免疫治疗产生应答的试验显示，具有正常DNA修复水平的结直肠癌患者对Pembrolizumab为零应答，而具有MSI及DNA修复缺陷的患者应答率为50%，其中20%病情稳定。这远远高于其他肿瘤类型免疫治疗的应答率（低于20%）。但这项试验还纳入了具有任意MSI的实体肿瘤患者，这些患者数据同样显示，应答率50%，病情稳定比例20%。 在接受采访时，Dung Le博士指出“所以这不仅仅是结直肠癌，我们认为在所有晚期癌症中，约4%的患者具有这类缺陷”。 Dung Le博士表示期待具有相同作用模式的其他免疫治疗药物能获得相似治疗应答结果。“这是范式的转变，现在我们不用考虑肿瘤组织起源于何处、位于什么器官，我们可以揽括所有的肿瘤类型。我们为所有类型的肿瘤患者都提供了治疗方案，而过去人们认为其中很多肿瘤过经免疫治疗不能获得应答”。 约翰霍普金斯Bloomberg-Kimmel研究所的肿瘤学家Dung Le博士认为，“所有接受过至少一次标准治疗的晚期癌症患者都应该进行检测以明确其肿瘤组织是否携带这些遗传缺陷。如果发现患者具有这类缺陷，下一步则应该尝试Pembrolizumab”。 Ref： FDA approves first cancer treatment for any solid tumor with a specific genetic feature. FDA website, 2017. Available at: https://www.fda.gov/ First Cancer Drug for Genetic Defect, Not Tumor Type. Medscape, 2017.
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