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结直肠癌肝转移最新进展
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北京大学肿瘤医院肝胆外一科出诊信息
本专题作者
北京大学肿瘤医院肝胆胰外一科 金克敏
BRAF突变转移性结直肠癌（mCRC）
手术切除有无意义？（1）
BRAF突变mCRC的特点
转移性结直肠癌患者（mCRC）中约有8%-10%患者会出现BRAF突变，其中绝大多数都是V600E突变。BRAF基因编码的是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是MAPK信号的通路的重要转导因子。BRAF V600E突变是指在BRAF激酶区域第15外显子的600位氨基酸由谷氨酸取代缬氨酸，从而导致RAF-MEK-MAPK-ERK信号通路的持续激活。
BRAF突变是结直肠上皮经锯齿途径癌变的重要分子事件。文献报道：BRAF V600E突变的mCRC患者具有特殊的临床病理特点，包括：老年女性多见，多见于经锯齿状腺瘤恶变的右半结肠癌患者，分化差，有更高级别的粘液腺癌类型，CpG岛甲基化，MSI，更易发生腹膜种植转移及淋巴结转移。因此BRAF V600E突变的患者预后更差。
BRAF突变mCRC的一线治疗
BRAF V600E突变的mCRC患者对常规的化疗及靶向治疗不敏感，一线接受双药化疗加靶向治疗的中位PFS仅4-6个月，二线化疗的中位PFS仅2.5个月。值得关注的是并非所有的BRAF突变的mCRC患者预后都差，Jones JC等于2017年在JCO上发表了一篇回顾性研究，发现BRAF非V600E突变约占BRAF突变的22%，占所有mCRC患者的2.2%。
BRAF V600E突变患者的中位OS为11.4个月，BRAF野生组中位OS为43个月，而BRAF非V600E突变组的中位OS高达60.7个月。有文献报道对于BRAF V600E突变的寡转移患者即使进行了手术切除，其OS及RFS均差于BRAF野生型者。因此对于BRAF V600E突变的mCRC患者进行手术切除是否有意义目前尚有争议。
不像黑色素瘤患者，对于BRAF V600E突变的mCRC患者应用BRAF抑制剂或联用ERK抑制剂有效率很低。近期一项Ⅱ期临床试验SWOG S1406比较了双抑制剂Vemurafenib联合Cet加伊立替康对比Cet加伊立替康的方案在BRAF V600E突变患者的二线治疗中的意义，结果双抑制剂组的中位PFS明显长于对照组（4.4个月vs 2个月，p=0.002），提示Vemurafenib可以增敏Cet加伊立替康方案。
目前BRAF V600E突变患者的一线治疗方案是Bev+FOLOXIRI方案。对BRAF V600E突变的mCRC患者推荐一线使用强化化疗方案的依据始于意大利GONO研究组进行的两项Ⅱ期临床试验，一项为10例患者的回顾性研究，另一项是15例患者的小样本的前瞻性验证研究，两项研究提示一线强化化疗可以提高反应率，延长中位PFS及OS。唯一的Ⅲ期随机临床研究证据来自于TRIBE研究，共28例患者为BRAF V600E突变，其中16例接受了FOLFOXIRI+BEV方案化疗。虽然与标准化疗方案比，FOLFOXIRI+BEV方案更有效，但BRAF突变组患者预后明显差于野生型患者（中位OS19.0个月vs 41.7个月）。因此，对于BRAF突变的mCRC患者广泛应用FOLFOXIRI+BEV方案化疗目前证据水平尚不够高。在下期内容中我们将针对BRAF突变的mCRC患者进行手术切除的价值，结合既往文献进行回顾和总结。
预知后事如何，
且听下回分解。
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