精准治疗需要基于患者分子特征筛选最安全有效的治疗药物。肿瘤细胞异质性影响着抗肿瘤药物的活性，因此根据肿瘤细胞的生物标志积极预测抗肿瘤药物的疗效、不良反应和临床预后有重要意义[1]。精准医学的发展提供了预测药物治疗反应和不良反应的可能，可以指导临床选择合理的化疗方案。预测化疗药物疗效、不良反应和预后的基因包括DNA修复基因、药物代谢酶、药物转运蛋白、凋亡相关基因和肿瘤相关基因，检查它们的表达水平和多态性可实现肿瘤的精准化疗。
1 DNA修复基因
切除修复交叉互补基因1(ERCC1)和X线修复交叉互补基因1(XRCC1)是DNA修复基因，可能影响着肿瘤的易感性、预后和治疗反应。Dai等[2]研究发现，XRCC1 Arg194Trp和ERCC1 rs735482基因多态性与结直肠癌患者对奥沙利铂的低反应性有关。XRCC1多态性可以预测直肠癌化疗的不良反应和肺癌铂类化疗的敏感性[3]。一项Meta分析显示，XRCC1 Arg194Trp基因型化疗反应性好，而Arg399Gln反应性差[4]。XRCC1多态性可以预测接受奥沙利铂为基础化疗的晚期胃癌患者预后[5]。研究发现，携带ERCC1 rs11615 TT基因型和T等位基因的胃癌患者对含氟尿嘧啶类化疗方案较野生型患者敏感性差，而且中位生存时间(OS)短，提示ERCC1可能是胃癌患者接受氟尿嘧啶类治疗的疗效预测因子和预后指标[6]。另外，ERCC1也是卵巢癌铂类抵抗和膀胱上皮肿瘤预后的预测因子[7,8,9]。
错配修复基因PARP2 rs878156多态性影响着乳腺癌蒽环类化疗的效果，携带PARP2 G等位基因者较未携带者有更好的预后[10]。Sun等[11]探讨了DNA修复基因XPG多态性对结直肠癌患者敏感性和预后的影响，发现携带XPG Arg1104Hisl基因型的个体接受奥沙利铂为基础的化疗有更长的无疾病生存时间。
2 药物代谢酶
化疗药物的疗效与药物代谢酶的基因多态性密切相关。谷胱甘肽S转移酶多态性(glutathione S-transferase polymorphism，GSTP)可以预测乳腺癌预后。研究发现，携带GG基因型和G等位基因的GSTP1与化疗敏感性差相关[12]。联合检测GSTP1和核苷酸还原酶(RRM1)多态性能够较好地预测非小细胞肺癌(NSCLC)患者一线接受GP方案(吉西他滨＋顺铂)化疗的敏感性和不良反应[13]。细胞色素酶P450家族中的CYP2D6和CYP39A1等与乳腺癌和头颈部肿瘤的化疗疗效和不良反应相关[14,15]。
编码药物代谢酶的基因多态性在预测化疗药物的不良反应方面发挥重要作用。Yeh等[16]发现尿苷二磷酸葡萄糖苷酸转移酶(uridine diphosphate glucuronosyltransferase，UGT1A)1多态性可以较好地预测伊立替康治疗转移性结直肠癌的不良反应，从而指导伊立替康的治疗剂量，获得较佳的治疗反应和临床预后。胸苷酸合成酶(thymidylate synthase，TYMS)基因多态性与多种肿瘤的化疗反应相关。Dong等[17]研究了TYMS单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)在NSCLC化疗中的预测作用，发现TYMS SNP与NSCLC患者的OS无关，但与复发密切相关。进一步分析发现，携带TYMS SNP rs2847153 GG/GA基因型较AA基因型有更好的化疗敏感性，提示TYMS SNP rs2847153对NSCLC化疗敏感性的预测作用。二氢嘧啶脱氢酶(dihydropyrimidine dehydrogenase，DPD)是氟尿嘧啶代谢的关键酶，与5-氟尿嘧啶的不良反应密切相关。DPD rs2297595-C和DPD rs3918290-T等位基因与乳腺癌化疗不良反应相关[18]，联合检测能够更好地实现精准化疗。Joerger等[19]发现DPD、TYMS和GSTP1多态性与胃肠肿瘤卡培他滨不良反应和临床预后相关。一项Meta分析显示，DPYD和TYMS多态性与5-氟尿嘧啶的不良反应相关，而GSTP1与铂类的不良反应无关[20]。
3 药物转运蛋白
Chen等[21]发现FasL、MSH2、ABCC5、CASP3和CYP3A4转运蛋白与AP方案(顺铂＋多柔比星)化疗骨肉瘤患者的预后相关。ATP连接载体G家族成员2(ATP-binding cassette subfamily G member 2，ABCG2)多态性可以预测乳腺癌含蒽环类化疗的敏感性。ABCG2 G34A GA/AA基因型与乳腺癌的发生密切相关，且ABCG2 G34A AA基因型与乳腺癌术后蒽环类化疗效果密切相关[22]。Rumiato等[23]研究发现，检测ABCC2、ABCC3、CYP2A6、PPARG和SLC7A8等5个药物代谢酶和转运蛋白的SNP较单独检测食管癌临床因素有更好的化疗预测价值。
4 凋亡相关基因
凋亡相关基因PPARG可预测食管癌化疗的敏感性[23]。Lee等[24]分析了21个凋亡基因中4个SNP(TNFRSF1B rs1061624、BCL2 rs2279115、BIRC5 rs9904341和CASP8 rs3769818)均与OS相关，但与化疗反应无关。
5 肿瘤相关基因
多个肿瘤相关基因可预测化疗药物的疗效、不良反应和临床预后。p53和鼠双微基因2(MDM2)多态性与NSCLC患者接受铂类为基础化疗的强不良反应相关，可以作为铂类不良反应的预测因子。Ohnstad等[25]认为p53和MDM2基因型分析对肉瘤患者的系统化疗有指导价值。携带R72多态性并接受多柔比星联合异环磷酰胺方案化疗的野生型p53患者有更长的生存时间。在野生型p53患者中，MDM2过表达提示对MDM2拮抗剂Nutlin-3a有更好的反应。Wee1是G2-M检查点激酶，能磷酸化细胞分裂周期基因(CDC)2-tyr15并诱导DNA损伤时发生G2-M细胞周期阻滞。研究发现，Wee1 rs3910384基因型与NSCLC患者接受铂类为基础化疗的总生存期和无进展生存时间相关。亚组分析提示，Wee1 rs3910384与顺铂和吉西他滨联合方案的敏感性相关[26]。其他的肿瘤相关基因如SLFN11可预测接受奥沙利铂为基础化疗的野生型结直肠癌患者的预后[27]；BRCA1可预测软组织肉瘤对曲贝替定的治疗反应[28]；WISP1可预测肺癌患者接受铂类治疗的不良反应[29]。
6 结语
多个化疗相关基因的联合检测可提高预测的准确性，目前仍缺乏有效的疗效预测因子来精确评估肿瘤患者对治疗的反应。肿瘤的精准治疗是未来肿瘤化疗的方向，寻找更敏感、准确的疗效预测因子指导临床化疗药物选择任重道远。
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