临床问题1:AEG的分型方式建议选择Siewert分型。Siewert Ⅱ型AEG是指肿瘤中心位于食管胃结合部(esophagogastric junction,EGJ)以上1 cm至EGJ以下2 cm并侵犯EGJ的AEG。
证据级别:3。推荐强度:A。专家组赞同率:100%。
EGJ指食管和胃交界区域,是一个区域的定义,而非器官的概念。WHO在消化系统肿瘤分类中将AEG定义为:Adenocarcinomas that straddle the junction of the oesophagus and stomach are called tumours of the oesophagogastric junction, 即肿瘤中心位于EGJ上下5 cm范围内的腺癌,并且跨越或接触EGJ[15]。目前,AEG的分型有两种主流观点,即Siewert分型[16-17]和Nishi分型[18]。前者是德国学者Siewert 于1987年提出,将AEG分为3个类型,其中Siewert Ⅱ型AEG是指肿瘤中心位于EGJ以上1 cm至EGJ以下2 cm,并侵犯EGJ的AEG。该分型目前被国际胃癌学会和国际食管疾病学会所接受,是较为公认的分型方式。Nishi分型是由日本学者Nishi于1973年提出,该分型只包含EGJ上下2 cm范围,根据肿瘤中心位置和EGJ的关系分为5型,分别是E(主要位于食管侧)、EG(偏食管侧)、E=G(横跨食管-胃)、GE(偏胃侧)、G(主要位于胃侧),该分型包含所有病理分型,并未对腺癌和鳞癌进行区分,且前提要求肿瘤长径≤4 cm,多见于日本国内使用。
临床问题2:Siewert Ⅱ型AEG术前优先选择上消化道钡剂造影和胃镜来评价食管受累高度。
证据级别:5。推荐强度:A。专家组赞同率:98%。
第11版日本《食管癌处理规约》[13]和第15版日本《胃癌处理规约》[12]提出,临床上可通过以下几点对EGJ进行判定:(1)内镜检查中食管下段的纵向栅栏状血管,若栅栏状血管难以辨认可采用胃大弯侧纵向皱襞边缘。(2)消化道钡剂造影检查中下段食管最狭窄的区域,如果存在食管裂孔疝或Barrett食管,可采用胃大弯侧纵向皱襞边缘。(3)显微镜下病理观察,黏膜层完整,且无Barrett食管,则鳞柱交界部即EGJ,否则应为包含适当的食管腺体及管腔、双层肌组织或栅栏样血管的区域。虽然组织学上的EGJ非常明确,但其判定方法需要手术切除标本的显微镜下所见[19]。术前精确判定Siewert Ⅱ型AEG食管受累长度有一定难度,而食管受累长度直接关系到淋巴结清扫范围和手术路径的选择,故十分重要。胃镜下可以直接观察到齿线的位置和肿瘤情况,评估食管受累长度;上消化道钡剂造影可以根据食管下端的最狭窄处来判断肿瘤中心的位置与食管受累长度。两种方式各有优势,也各有不足。因此,本共识推荐:须结合上消化道钡剂造影和胃镜来评估测量食管受累高度。
临床问题3:Siewert Ⅱ型AEG按照食管癌进行分期。
证据级别:5。推荐强度:A。专家组赞同率:43%。
UICC/AJCC的TNM分期中,对于AEG属于胃癌还是食管癌的界定也在不断变化。2010年第7版AJCC分期中规定,肿瘤中心位于EGJ以下5 cm近侧并侵犯食管,应使用食管癌分期[20]。部分学者对于Siewert Ⅱ型和Ⅲ型AEG均按照食管癌进行分期并不认同[21-23],且后续的研究也表明单纯采用食管癌分期标准对AEG进行分期并不适合[24]。因此,2018年第8版AJCC分期对该争议部分进行了修订,将“5 cm原则”改为“2 cm原则”:即肿瘤中心位于EGJ以下2 cm(含2 cm)近侧并侵犯EGJ,使用食管癌分期;若肿瘤中心位于EGJ以下2 cm以远并侵犯EGJ,则使用胃癌分期[8]。按照此“2 cm原则”,Siewert Ⅱ型AEG应按照食管癌进行分期[25],但实际运用中仍存争议。本共识就此问题专家组赞同率43%。其中胸外科专家赞同率为90%,胃肠外科专家赞同率为27%。
临床问题4:分期为cT1的Siewert Ⅱ型AEG,建议食管切缘距离肿瘤上缘≥2 cm。
证据级别:3。推荐强度:B。专家组赞同率:83.7%。
手术切缘是衡量肿瘤根治性的关键指标,切缘阳性病人的5年病死率明显高于切缘阴性者[26-28]。Siewert Ⅱ型AEG食管切缘的高低决定了手术路径。因此,有必要确定合理的切缘距离。研究发现,食管切缘阳性与肿瘤分级、大小、浸润深度、有无脉管侵犯和切缘距离等有关[29]。早期文献报道指出,为保证食管切缘阴性,离体食管切缘距离肿瘤上缘至少6~8 cm[30-31]。近年研究认为,切缘距离应按照肿瘤分期决定。一项来自意大利的多中心回顾性研究探讨了影响AEG术后切缘阳性的危险因素。多因素分析发现,切缘距离≤2 cm是影响cT1期AEG切缘阳性的惟一危险因素(OR=15.7,P=0.002)[29]。因此,本共识对于切缘距离,按照术前T分期,将Siewert Ⅱ型AEG分为cT1和≥cT2来分别阐述。
临床问题5:分期≥cT2的Siewert Ⅱ型AEG,建议食管切缘距离肿瘤上缘≥5 cm。
证据级别:3。推荐强度:C。专家组赞同率:44.2%。
肿瘤大小和浸润深度决定切缘距离。一项包含274例分期≥cT2、Lauren分型为肠型的Siewert Ⅱ型AEG回顾性分析显示,在45例切缘阳性的病例中,91%的病例切缘距离<3.0 cm,且切缘距离<3.0 cm是切缘阳性的危险因素[29]。另一项纳入505例Siewert Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ型的AEG的回顾性研究发现,436例R0切除病人中,食管切缘距离平均为3.5 cm,而R1切除的14例中,除1例食管切缘距离为
8 cm外,其余均≤2.5 cm。单因素和多因素分析发现,离体食管切缘距离>3.8 cm(在体距离约5 cm)是影响预后的独立危险因素[32]。在一项140例经食管裂孔(TH)路径切除Siewert Ⅱ、Ⅲ型AEG的观察性研究中,多因素分析发现食管切缘距肿瘤上缘的离体距离>2 cm是影响预后的独立因素[33]。
在本次共识讨论会中,胸外科专家认为上切缘距离≥
5 cm,胸外科专家组赞同率100%;胃肠外科专家认为上切缘距离≥3 cm,胃肠外科专家赞同率63.6%。食管切缘距离与手术路径选择直接相关,分期≥cT2的SiewertⅡ型AEG,经右胸路径,切缘距离建议≥5 cm,如经TH 路径,建议切缘距离≥3 cm。建议标本离体后,在福尔马林固定之前测量上述切缘距离并加以记录。
临床问题6:Siewert Ⅱ型AEG上切缘送术中快速冰冻病理切片检查应列为常规。
证据级别:5。推荐强度:A。专家组赞同率:61.4%。
为保证上切缘阴性,通常建议行术中快速冰冻病理切片检查,其具有高特异度和高灵敏度的特点[34]。日本《胃癌治疗指南》建议,对于侵犯食管的肿瘤,切缘距离并不要求≥5 cm,但须术中冰冻病理切片检查证实切缘阴性[11]。然而,鉴于国内不同地区、不同医院病理科条件有所差异,部分医院存在术中切缘快速冰冻病理切片检查结果等待时间>1 h,因此,本共识对于该检查专家组赞同率为61.4%。建议一般由术者根据术中肿瘤分期和食管切缘长度,来判断是否需要行术中冰冻病理学切片检查,对于部分切缘阳性高危病人和病理科条件允许的医院,应积极送检[29]。
临床问题7:建议分期为cT1 的Siewert Ⅱ型AEG的下切缘≥3 cm。
证据级别:5。推荐强度:A。专家组赞同率:90.7%。
对于Siewert Ⅱ型AEG,胃肠外科多采用全胃切除加下段食管切除,胸外科多采用近端胃切除加中下段食管切除[17]。两种不同切除范围的差别在于上、下切缘距离。近年研究发现,对于早期AEG,幽门上、下淋巴结转移率很低,近端胃切除与全胃切除病人的远期生存并无差异[35-37]。因此,cT1期的Siewert Ⅱ型AEG可采用近端胃切除加下段食管切除的手术方式[38]。为实现R0切除,近端胃切除中需要考虑下切缘的距离,日本《胃癌治疗指南》建议cT1期胃癌标准切缘距离应≥2 cm [11]。鉴于AEG的特殊性,本共识建议分期为cT1的Siewert Ⅱ型AEG的下切缘≥3 cm。
临床问题8:建议分期≥cT2的 Siewert Ⅱ型AEG的下切缘≥5 cm。
证据级别:5。推荐强度:A。专家组赞同率:95.5%。
关于分期≥cT2的 Siewert Ⅱ型AEG的下切缘,Ito等[30]回顾性分析了82例AEG病例,当下切缘距离≥4 cm时,切缘全部阴性。Casson等[39]回顾性分析了189例EGJ癌的下切缘距离,下切缘阳性组中位距离为1 cm,而阴性组为
4.5 cm,建议为保证切缘阴性,下切缘距离应≥5 cm。我国《胃癌诊疗规范(2018年版)》要求,T2 以上的肿瘤,切缘距离:Borrmann Ⅰ型和Ⅱ型至少3 cm,Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型至少5 cm[40]。鉴于AEG的特殊性,本共识建议分期≥cT2的Siewert Ⅱ型AEG的下切缘≥5 cm。
临床问题9:侵犯食管距离≥4 cm的Siewert Ⅱ型AEG须行上、中、下纵隔淋巴结清扫。
证据级别:2B。推荐强度:B。专家组赞同率:72.5%。
Siewert Ⅱ型AEG是否需要行上、中纵隔淋巴结清扫,目前仍存争议。通常根据淋巴结转移率决定是否行淋巴结清扫:转移率>10%则强烈推荐清扫,转移率介于5%~10%则弱推荐清扫,转移率<5%则不推荐清扫。一项包含315例cT2~4期的Siewert Ⅱ型AEG的研究表明,肿瘤侵犯食管的长度直接影响纵隔淋巴结的转移,当侵犯>3 cm时,中、上纵隔淋巴结受累明显增加,转移率分别增至19.4%、13.9%[41]。Koyanagi等[42]报道168例Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结转移情况,当食管侵犯距离≥2.5 cm时,中、上纵隔淋巴结转移率明显增加,分别为18%和12%。日本一项包含2807例EGJ癌的大样本回顾性研究发现,纵隔淋巴结的转移率随着肿瘤浸润深度逐级递增,当肿瘤中心偏向食管侧且浸润深度为pT3/4期,No.106r、108、109、110、111纵隔淋巴结的转移不容忽视[43]。一项日本全国性43家中心的前瞻性临床研究探讨了肿瘤中心位于EGJ上下2 cm范围内、cT2~4期肿瘤的淋巴结转移情况,中、上纵隔淋巴结转移率总体较低,但当侵犯食管距离≥4 cm时,中、上纵隔淋巴结转移率有所增高,其中No.106recR、107、108、109L淋巴结转移率分别为10.7%、7.1%、7.1%、7.1%[44]。该前瞻性研究是目前关于AEG淋巴结清扫的最高级别循证医学证据。可见侵犯食管距离越多,中、上纵隔淋巴结转移的可能性越高[45-46]。因此,本共识建议,对于侵犯食管距离≥4 cm的Siewert Ⅱ型AEG,由胸外科经Ivor-Lewis路径行上、中、下纵隔淋巴结清扫[47-48]。
临床问题10:侵犯食管距离≥2 cm的Siewert Ⅱ型AEG,须行下纵隔淋巴结清扫。
证据级别:2B。推荐强度:B。专家组赞同率:95.6%。
Kurokawa等[41]研究发现,Siewert Ⅱ型AEG下纵隔淋巴结转移率为11.4%,但当肿瘤侵犯食管>2 cm时,下纵隔淋巴结转移率显著增高至24.3%。与之类似,Koyanagi等[42]的研究结果表明,Siewert Ⅱ型AEG下纵隔淋巴结总体转移复发率为14.3%,当侵犯食管距离<2.5 cm时,下纵隔淋巴结转移率为9.3%,而侵犯距离≥2.5 cm时,下纵隔淋巴结转移率为28.0%。日本的一项包括2807例肿瘤直径≤
4 cm EGJ癌的回顾性研究发现,当肿瘤中心偏向食管侧且浸润深度为pT3/4时,下纵隔淋巴结转移率>10%,且以No.110淋巴结转移为主[43]。在一项日本多中心的前瞻性临床研究中,Siewert Ⅱ型AEG的纵隔淋巴结转移以下纵隔为主,其中No.110淋巴结转移最为常见,转移率为9.0%,No.111、No.112淋巴结转移率分别为3.4%、2.0%,根据肿瘤侵犯食管长度进行亚组分析发现,随着食管侵犯距离的增加,下纵隔淋巴结的转移率也随之增加,当食管侵犯距离分别为2.0~3.0 cm、3.0~4.0 cm、>4.0 cm时,No.110淋巴结转移率依次为10.8%、20.8%、28.6%[44]。因此,本共识建议,侵犯食管距离≥2 cm的Siewert Ⅱ型AEG须行下纵隔淋巴结清扫。
临床问题11: 侵犯食管距离<2 cm的Siewert Ⅱ型AEG不需行下纵隔淋巴结清扫。
证据级别:2B。推荐强度:C。专家组赞同率:68.9%。
日本的一项包括2807例肿瘤直径≤4 cm EGJ癌的回顾性研究提示,肿瘤中心偏向食管侧的AEG,T1期病人No.110、111、112淋巴结转移率分别为0.5%、0.3%、0.5%,T2期病人淋巴结转移率分别为5.1%、1.7%、1.3%;而肿瘤中心偏向胃侧的AEG,下纵隔淋巴结转移率均<1.0%。日本一项多中心前瞻性临床研究报告,根据肿块食管侵犯距离的亚组分析提示,侵犯距离<2 cm的Siewert Ⅱ型AEG,下纵隔淋巴结转移率低,No.110、111、112淋巴结转移率分别为6.4%、2.2%、2.2%[44]。可见,侵犯食管距离<2 cm的Siewert Ⅱ型AEG,下纵隔淋巴结转移率低。在本共识讨论中,胸外科专家认为,即使食管侵犯距离<2 cm的Siewert Ⅱ型AEG,仍建议行下纵隔淋巴结清扫,胸外科专家赞同率70.0%;而胃肠外科专家认为此类情况下可不行下纵隔淋巴结清扫,胃肠外科专家赞同率80.0%。
临床问题12:建议清扫下纵隔淋巴结时必须清扫胸下部食管旁淋巴结(No.110),选择性清扫膈肌上淋巴结(No.111)和后纵隔淋巴结(No.112)。
证据级别:2B。推荐强度:B。专家组赞同率:100%。
日本的一项包括2807例肿瘤直径≤4 cmEGJ癌的回顾性研究中,肿瘤中心偏向食管侧且浸润深度为T3/4时,No.110淋巴结转移率>10%,而No.111、112淋巴结转移率<5%;当肿瘤中心偏向胃侧时,下纵隔淋巴结转移率均<1%[43]。日本一项有关cT2~4期AEG的多中心前瞻性研究中,下纵隔淋巴结No.110、111、112转移率分别为9.0%、3.7%、1.9%,其中No.110淋巴结转移率较高[44]。Siewert Ⅱ型AEG的下纵隔淋巴结转移以No.110为主。因此,本共识建议Siewert Ⅱ型AEG的下纵隔淋巴结清扫应以No.110淋巴结为主。
临床问题13:Siewert Ⅱ型AEG淋巴结转移方式以腹部淋巴结转移为主。
证据级别:2B。推荐强度:B。专家组赞同率:100%。
一项包括485例Siewert Ⅱ型AEG的回顾性研究显示其淋巴结的转移分布情况如下:下纵隔淋巴结转移率12%,贲门左67%,贲门右63%,胃小弯侧66%,胃左动脉、脾动脉和腹腔干为25% [49]。另一项来自日本的多中心回顾性研究分析了400例Siewert Ⅱ型AEG的淋巴结转移情况,下纵隔淋巴结转移率为17.7%,腹部淋巴结转移主要集中于No.1、2、3、7,阳性率分别为40.8%、31.7%、43.2%、27.6%[50]。日本全国性2807例AEG淋巴结清扫的回顾性研究中指出,无论肿瘤中心位于偏食管侧还是偏胃侧,转移淋巴结均主要集中于No.1、2、3、7[43]。一项纳入了332例cT2~4期AEG的前瞻性研究表明,No.1、2、3、7、9、11p腹部淋巴结转移率均>10%,强烈推荐清扫;No.8a、19、110淋巴结转移率分别为7.1%、5.4%和9.0%,弱推荐清扫[44]。日本《胃癌治疗指南》建议,直径4 cm以下的AEG,肿瘤中心偏胃侧(GE、G)时,T1期须清扫No.1、2、3、7淋巴结,T2~4期除须清扫No.1、2、3、7淋巴结外,建议联合No.8a、9、11p、11d和No.19、20淋巴结清扫;肿瘤中心偏食管侧(E、EG、E=G)时,T1期须清扫No.1、2、3、7,建议联合No.9、19、20和下纵隔淋巴结清扫,T2~4期除须清扫以上各组外,建议联合No.8a、11p、11d淋巴结清扫[11]。以上研究均表明,Siewert Ⅱ型AEG淋巴结转移方式以腹部淋巴结转移为主。
临床问题14:Siewert Ⅱ型AEG行近端胃切除术指征为下切缘符合标准且残胃≥1/2。
证据级别:2B。推荐强度:A。专家组赞同率:96.9%。
根据日本一项包括2807例EGJ癌的回顾性研究报道,Siewert Ⅱ型AEG的No.5、6淋巴结转移率均<1%[43]。日本一项前瞻性多中心研究同样显示,该两组淋巴结转移率分别为1.1%和1.7%[44]。此外,一项包含225例Siewert Ⅱ型AEG的回顾性研究显示,No.5和No.6淋巴结转移例数极少,分别为1例和2例,且该3例病人均在术后1年内复发并死亡。因此,Siewert Ⅱ型AEG清扫No.5、6淋巴结,无生存指数获益[51]。对于Siewert Ⅱ型AEG,部分病人可行近端胃切除术,消化道重建方式建议行食管-管状胃吻合或双通道吻合,如食管切缘较高,经TH路径吻合,建议使用经口置入钉砧装置的圆形吻合器。日本《胃癌治疗指南》对近端胃切除术的定义为:须至少保留残胃1/2以上[11]。因此,本共识建议,若下切缘距离符合标准(见临床问题7和临床问题8),且残胃≥1/2,Siewert Ⅱ型AEG可行近端胃切除术。
临床问题15:Siewert Ⅱ型AEG行腔镜手术时,经TH路径行下纵膈淋巴结清扫可行。
证据级别:3。推荐强度:B。专家组赞同率:97%。
荷兰一项发表于《新英格兰医学杂志》纳入220例AEG的RCT研究表明,对于Siewert Ⅱ型AEG,经右胸路径和经TH路径术后生活质量和5年总生存期(OS)均无差异[52-54]。日本JCOG 9502研究了食管侵犯<3 cm的AEG手术路径问题,结果提示,左胸腹联合切口和经TH路径相比,5年OS无差异,但前者并发症发生率更高。因此,推荐Siewert Ⅱ型AEG可以选择经TH路径[55-56]。针对腹腔镜能否经TH路径完成下纵膈淋巴结清扫这一问题,日本的一项腹腔镜和开腹手术经TH路径治疗AEG的对照研究表明,腹腔镜组手术时间稍长,但出血量少,淋巴结清扫更有优势[57]。法国一项多中心RCT研究对照了腹腔镜+右胸切口和上腹切口+右胸切口治疗AEG,结果表明腹腔镜+右胸切口组可以减少严重并发症,两组存活率无差异[58]。本共识建议:腔镜手术治疗Siewert Ⅱ型AEG经TH路径行下纵隔淋巴结清扫可行,但应由具有丰富腹腔镜胃癌手术经验的医师施行。