本文刊登于《中国实用妇科与产科杂志》2021,37(11):1133-1138
DOI:10.19538/j.fk2021110112
作者:中国医师协会妇产科医师分会妇科肿瘤专业委员会(学组)
通讯作者:张国楠,电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院,四川 成都 610041,电子信箱:zhanggn@hotmail.com;向阳,中国医学科学院北京协和医院,北京 100730,电子信箱 :xiangy@pumch.cn;狄文,上海交通大学医学院附属仁济医院,上海 200127,电子信箱:diwen163@163.com
指导专家:郎景和(中国医学科学院北京协和医院);孔北华(山东大学齐鲁医院);谢幸(浙江大学医学院附属妇产科医院)
执笔专家:张国楠(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);向阳(中国医学科学院北京协和医院);王登凤(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);李斌(中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院);王玉东(上海交通大学附属国际和平妇幼保健院);孟元光(解放军总医院妇产医学部);石宇(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);狄文(上海交通大学医学院附属仁济医院)
参与本共识制定与讨论专家(按姓氏拼音顺序):蔡红兵(武汉大学中南医院);蔡云朗(东南大学附属中大医院);曹冬焱(中国医学科学院北京协和医院);陈飞(中国医学科学院北京协和医院);陈刚(华中科技大学同济医学院附属同济医院);程文俊(南京医科大学附属第一医院/江苏省人民医院);狄文(上海交通大学医学院附属仁济医院);范江涛(广西医科大学第一附属医院);冯炜炜(上海交通大学附属瑞金医院);高雨农(北京大学肿瘤医院);郭红燕(北京大学第三医院);哈春芳(宁夏医科大学总医院);纪妹(郑州大学第一附属医院);康山(河北医科大学第四医院/河北省肿瘤医院);孔北华(山东大学齐鲁医院);郎景和(中国医学科学院北京协和医院);李斌(中国医学科学院肿瘤医院);李俊东(中山大学附属肿瘤医院);李小平(北京大学人民医院);梁志清(陆军军医大学第一附属医院);林安(福建省肿瘤医院);刘崇东(首都医科大学北京朝阳医院);刘洋(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);吕卫国(浙江大学医学院附属妇产科医院);马晓欣(中国医科大学附属盛);孟元光(解放军总医院妇产医学部);曲海波(四川大学华西第二医院),曲芃芃(天津市中心妇产科医院);生秀杰(广州医科大学附属第三医院);石宇(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);宋坤(山东大学齐鲁医院);宋磊(解放军总医院妇产医学部);汪辉(浙江大学医学院附属妇产科医院);王丹波(辽宁省肿瘤医院);王登凤(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);王国庆(陕西省肿瘤医院);王世军(首都医科大学宣武医院);王玉东(上海交通大学附属国际和平妇幼保健院);王泽华(华中科技大学同济医学院附属协和医院);向阳(中国医学科学院北京协和医院);谢幸(浙江大学医学院附属妇产科医院);熊光武(北京大学国际医院);杨宏英(昆明医科大学附属三院/云南省肿瘤医院);杨隽钧(中国医学科学院北京协和医院);杨英捷(贵州医科大学附属肿瘤医院/贵州省肿瘤医院);张国楠(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);张燕(武汉大学人民医院);赵卫东(中国科技大学附属第一医院)
秘书:王登凤(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院);张杰(电子科技大学医学院附属肿瘤医院/四川省肿瘤医院)
1 G-EAC命名演变与前驱病变
1.1 命名演变 早在1870年,德国妇科病理学家vov Gusserow首次报道了1种镜下含有黏液且分化好的腺体在子宫颈间质呈浸润性生长的特殊子宫颈肿瘤,将其命名为子宫颈恶性腺瘤(adenoma malignum,AM),后来在临床与病理学的广泛使用中发现对这一病变的本质并不十分清楚,致使很多子宫颈良性腺性疾病被误诊为AM。McKelvey和Goodlin在1963年首次报道了AM的侵袭性生物学行为特点。而在1975年,Silverberg和Hurt首次提出了微偏腺癌(minimal deviation adenocarcinoma,MDA)这一术语。1983年,Kaku和Enjoji提出AM本质上是一种分化良好的子宫颈腺癌。1989 年,Gilks等[6]在对26例患者的临床病理和免疫组化特征分析后,将AM正式命名为MDA,也就是说,AM与MDA其实是同义词。2007年,日本学者Kojima等[7]正式提出了子宫颈胃型腺癌这一病理学专业术语,并且认为MDA是其分化谱系中的高分化形式。2014年《WHO女性生殖器官肿瘤分类(第4版)》中[8]G-EAC取代了既往的子宫颈MDA作为子宫颈黏液腺癌的一种特殊类型,也是预后最差的1种类型。2020年9月发布的《WHO女性生殖器官肿瘤分类(第5版)》中继续沿用G-EAC[9]。
2 病理学特征
2.1 巨检特征 子宫颈肥大、光滑,可呈“桶状”子宫颈,也可仅表现为外生型肿物,如菜花状、质硬结节状等。切面呈黄色或灰白色,典型病例切面呈蜂窝状改变,密布大小不等富含黏液的多个囊泡,直径0.5~1.0cm[5]。肿物可向下累及阴道壁,向上累及子宫体。
2.2 形态学特征 G-EAC的异质性致使其病理形态学多样化,多呈腺管样排列。G-EAC形态学最显著的特征是2007年Kojima等[7]提出的:肿瘤细胞边界清楚,胞质呈丰富的黏液性,透亮或淡嗜酸性。分化好的G-EAC,腺体可与正常或良性子宫颈腺体高度类似,而几乎无任何显著的细胞或结构异型性。但是单纯的高分化G-EAC(MDA)非常罕见,多数G-EAC中都同时存在该疾病谱的各种组织学形态[7]。分化差的G-EAC,细胞异型性明显,细胞核呈空泡状,核膜增厚,可见小核仁。IECC 将G-EAC定义为肿瘤细胞具有丰富的透明、泡沫状或淡嗜酸性的胞质,总体上,细胞核浆比例低,肿瘤细胞杂乱无章地分布于腺体的基底部。不伴有或具有有限的 HPV 相关性腺癌的组织学特征(胞质顶端出现核分裂象和凋亡小体)。有时可以见到杯状细胞分化和神经内分泌样嗜酸性颗粒状胞质。2019年,Pirog等[15]将G-EAC的病理学特征描述进行了扩展:可表现为由较小的、立方状的细胞或扁平的细胞构成的腺体,呈乳头状生长,杯状细胞夹杂其中,出现浓稠嗜酸性,明显的泡沫状胞质为特征;胃型分化的腺体呈单管状,分布于间质;腺体大小不等,腺腔成角或扩张状;腺体的细胞具备上述Kojima的3条标准,细胞核有轻-中度的异型性,可出现小核仁,病理性核分裂象和坏死较少;周围的间质呈不同程度的促纤维间质反应。尽管如此,某些高分化的G-EAC在子宫颈活检标本中,仍难以与正常子宫颈腺体鉴别(细胞异型性较小,且活检标本中无法评估深部浸润这一特征性指标),这也是导致漏诊的主要原因。总的来说,G-EAC形态学谱系变化较广,可从异型性极小的高分化G-EAC(MDA)到重度异型性的G-EAC。
2.3 免疫组化特征 (1)MUC6和HIK1083是经典的胃型黏液的免疫标志物[7,17],可用于G-EAC及其谱系病变的诊断。其中,MUC6阳性率较高,但特异度较低,亦可见于原发于其他部位的腺癌;HIK083的特异度较高,可识别胃幽门腺黏蛋白,两者联合检测的准确性更高。(2)p16在UEA中多为弥漫强阳性,而在G-EAC中一般呈阴性或局灶阳性。但约有8.5%的患者可表现为p16弥漫强阳性[2,15,18-20],类似于HPV相关型腺癌。因此,不能单纯依赖 p16 免疫组织化学染色结果来评估子宫颈腺癌的 HPV 感染状态,需要结合病理形态学以及 HPV 检测(必要时联合HPV RNAScope)结果分析。(3)约50%的患者出现p53突变型表达[21]。(4)雌、孕激素受体(ER、PR)、配对核基因2蛋白(PAX2)多为阴性。(5)CK7、CA125、CA19-9、HNF1β、CA Ⅸ、CDX2、CK20、PAX8和CEA多呈局灶阳性、或弥漫阳性,其中PAX8 68%~80%阳性,可鉴别原发于胰胆管的肿瘤[22]。(6)Ki67增殖指数偏低,通常< 40%。(7)PAS染色显示粉染黏液,也有一定辅助评估价值。G-EAC的免疫表型复杂、多变,病理诊断时需要结合形态学综合判断。
2.4 分子遗传学特征 研究显示,G-EAC具有与胃癌、胰胆管癌类似的形态学特征,提示了其可能与这两者具有相似的遗传学特征。有研究对21例G-EAC患者采用二代测序的方法检测了94个癌症相关基因,共检测出54个非同义体系突变,最常见的突变基因是TP53,其次有STK11、HLA-B、PTPRS、FGFR4、GNAS、BRCA2等,这些突变基因主要是细胞周期相关,参与信号转导、DNA损伤修复、上皮细胞间质转型(epithelial-mesenchymal transition,EMT)等[4]。胃肠腺癌与G-EAC的基因特征相似,TP53也是常见的突变基因(约50%),并且也有KMT2D、ERBB3和RNF43突变,这些相似的遗传特征可能是了解G-EAC独特之处的线索。但胰胆管癌的常见突变基因如KRAS、SMAD4、CDKN2,在 G-EAC中较少发生突变,这表明胰胆管癌与G-EAC虽在组织学上相似,在遗传学上却截然不同。而较常见EMT相关基因的突变提示,EMT相关通路可能在肿瘤的扩散和耐药的发生中发挥了一定作用。
3 临床特征
3.1 症状不典型 G-EAC症状较为多样性,且不典型。常见阴道黏液样或水样流液、盆腹腔包块等,少数以腹部不适、下腹痛为首发症状。而一般子宫颈癌的常见症状,如接触性阴道流血、阴道不规则流血相对少见。晚期患者除贫血、恶病质表现以外,根据病变累及的范围不同可出现相应的继发症状。当发生卵巢转移病变时,临床可表现为腹胀、盆腔包块、腹水等卵巢癌表现而易被误诊。
3.2 体征非特异 早期G-EAC常无子宫颈癌的特异性体征,子宫颈外口多呈光滑或糜烂状,子宫颈肥大,病灶多位于子宫颈管中上部,形成所谓的“桶状”子宫颈,而无肉眼可见的外生性病灶[3,5,15-16,24]。少数患者子宫颈可为菜花状或质硬结节状外观[5]。发生卵巢及盆腹腔转移者,可有盆腹腔肿块的体征,且肿块多呈囊性或囊实性,酷似卵巢癌的体征[5]。
4 诊断与鉴别诊断
4.1 诊断 G-EAC以病理学诊断为确诊依据,必要时需结合免疫组化检测,对该病的诊断与鉴别诊断具有一定作用。
4.2 鉴别诊断 G-EAC应注意与以下情况鉴别:(1)正常子宫颈:腺体呈分支状,可因受炎症等刺激而出现相应变化,但并不会有G-EAC的胃型分化特征和小叶状结构。(2)子宫颈良性腺性病变:可出现胃型分化的腺体,但不会有细胞核异型性及核分裂。(3)胃型原位腺癌:无间质浸润。(4)UEA:多伴有高危型HPV感染,肿瘤细胞的核异型性通常会更加明显,并且不会出现胃型分化的腺体。因此,p16、PAS染色、HIKl083及HPV RNAscope将有助于鉴别诊断。(5)转移性腺癌:通常会有原发肿瘤相应的症状和体征,并且缺乏胃型分化的特征,形态学特征与原发部位肿瘤相似,需借助免疫组化加以鉴别。G-EAC可表现为高分化黏液性腺癌,因此,其组织形态学上常类似于胃肠道或卵巢、子宫内膜来源的高分化黏液腺癌。联合PAX8有助于G-EAC的诊断,胃肠道肿瘤的PAX8常呈阴性,而女性生殖系统来源的肿瘤常为弥漫阳性,但米勒管来源的低分化腺癌可出现PAX8减弱,甚至失表达的情况。因此,当PAX8阴性时,有必要根据患者具体情况,进一步检查寻找肿瘤原发部位,如胃肠道、胰胆管等。
5 治疗
6 预后、随访及预防
7 结语
[1] Stolnicu S,Barsan I,Hoang L,et al.International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification(IECC):a new pathogenetic classification for invasive adenocarcinomas of the endocervix[J].Am J Surg Pathol,2018,42(2):214-226.
[2] Turashvili G,Park KJ.Cervical glandular neoplasia:classification and staging[J].Surg Pathol Clin,2019,12(2):281-313.
[3] 张国楠,王登凤.重视子宫颈胃型腺癌,提高精准诊治水平[J].中国实用妇科与产科杂志,2021,37(1):25-28.
[4] Park E,Kim SW,Kim S,et al.Genetic characteristics of gastric-type mucinous carcinoma of the uterine cervix[J].Mod Pathol,2021,34(3):637-646.
[5] 王登凤,张国楠,石宇,等.子宫颈胃型腺癌11例临床分析[J].肿瘤预防与治疗,2021,34(5):431-437.
[6] Gilks CB,Young RH,Aguirre P,et al.Adenoma malignum(minimal deviation adenocarcinoma)of the uterine cervix. A clinicopathological and immunohistochemical analysis of 26 cases[J]. Am J Surg Pathol,1989,13(9):717-729.
[7] Kojima A,Mikami Y,Sudo T,et al.Gastric morphology and immunophenotype predict poor outcome in mucinous adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Am J Surg Pathol,2007,31(5):664-672.
[8] Kurman R,Carcangiu ML,Herrington CS,et al. WHO classification of tumours of female reproductive organs[M]. Lyon:IARC Publications,2014:301-307.
[9] WHO Classification of Tumours Editorial Board. WHO classification of tumours:female genital tumours[M]. Lyon(France):IARC Publicatinos,2020:631-632.
[10] 吕炳建,石海燕,邵颖,等.基于国际颈管腺癌标准与分类286例宫颈腺癌临床病理与预后分析[J].中华病理学杂志,2021,50(9):1014-1019.
[11] Kawauchi S,Kusuda T,Liu XP,et al.Is lobular endocervical glandular hyperplasia a cancerous precursor of minimal deviation adenocarcinoma?A comparative molecular-genetic and immunohistochemical study[J].Am J Surg Pathol,2008,32(12):1807-1815.
[12] Beggs AD,Latchford AR,Vasen HFA,et al.Peutz-Jeghers syndrome:a systematic review and recommendations for management[J].Gut,2010,59(7):975-986.
[13] Peng WX,Kure S,Ishino K,et al.P16-positive continuous minimal deviation adenocarcinoma and gastric type adenocarcinoma in a patient with Peutz-Jeghers syndrome[J].Int J Clin Exp Pathol,2015,8(5):5877-5882.
[14] 宗丽菊,成宁海,张明,等.Peutz-Jeghers综合征伴子宫颈腺癌2例并文献复习[J].中华妇产科杂志,2018,53(9):630-632.
[15] Pirog EC,Park KJ,Kiyokawa T,et al.Gastric-type adenocarcinoma of the cervix:tumor with wide range of histologic appearances[J].Adv Anat Pathol,2019,26(1):1-12.
[16] Talia KL,McCluggage WG. The developing spectrum of gastric-type cervical glandular lesions[J].Pathol,2018,50(2):122-133.
[17] Mikami Y,Kiyokawa T,Hata S,et al.Gastrointestinal immunophenotype in adenocarcinomas of the uterine cervix and related glandular lesions:a possible link between lobular endocervical glandular hyperplasia/pyloric gland metaplasia and 'adenoma malignum'[J].Mod Pathol,2004,17(8):962-972.
[18] McCluggage WG.Recent developments in non-HPV-related adenocarcinomas of the lower female genital tract and their precursors[J].Adv Anat Pathol,2016,23(1):58-69.
[19] Carleton C,Hoang L,Sah S,et al. A Detailed immunohistochemical analysis of a large series of cervical and vaginal gastric-type adenocarcinomas[J].Am J Surg Pathol,2016,40(5):636-644.
[20] Yamanoi K,Ishii K,Tsukamoto M,et al.Gastric gland mucin-specific O-glycan expression decreases as tumor cells progress from lobular endocervical gland hyperplasia to cervical mucinous carcinoma, gastric type[J].Virchows Arch,2018,473(3):305-311.
[21] Turashvili G,Morency EG,Kracun M,et al.Morphologic features of gastric-type cervical adenocarcinoma in small surgical and cytology specimens[J].Int J Gynecol Pathol,2019,38(3):263-275.
[22] Carleton C,Hoang L,Sah S,et al.A detailed immunohistochemical analysis of a large series of cervical and vaginal gastric-type adenocarcinomas[J].Am J Surg Pathol,2016,40(5):636-644.
[23] Karamurzin YS,Kiyokawa T,Parkash V,et al.Gastric-type endocervical adenocarcinoma:an aggressive tumor with unusual metastatic patterns and poor prognosis[J].Am J Surg Pathol,2015,39(11):1449-1457.
[24] Nishio S,Mikami Y,Tokunaga H,et al. Analysis of gastric-type mucinous carcinoma of the uterine cervix-An aggressive tumor with a poor prognosis:a multi-institutional study[J].Gynecol Oncol,2019,153(1):13-19.
[25] Li G,Jiang W,Gui S,et al.Minimal deviation adenocarcinoma of the uterine cervix[J].Int J Gynaecol Obstet,2010,110(2):89-92.
[26] Nakamura A,Yamaguchi K,Minamiguchi S,et al.Mucinous adenocarcinoma, gastric type of the uterine cervix:clinical features and HER2 amplification[J].Med Mol Morphol,2019,52(1):52-59.
[27] Takatsu A,Shiozawa T,Miyamoto T,et al.Preoperative differential diagnosis of minimal deviation adenocarcinoma and lobular endocervical glandular hyperplasia of the uterine cervix:a multicenter study of clinicopathology and magnetic resonance imaging findings[J].Int J Gynecol Cancer,2011,21(7):1287-1296.
[28] Ohya A,Kobara H,Miyamoto T,et al.Usefulness of the 'cosmos pattern' for differentiating between cervical gastric-type mucin-positive lesions and other benign cervical cystic lesions in magnetic resonance images[J].J Obstet Gynaecol Res,2021,47(2):745-756.
[29] Mikami Y,Kiyokawa T,Sasajima Y,et al.Reappraisal of synchronous and multifocal mucinous lesions of the female genital tract:a close association with gastric metaplasia[J].Histopathology,2009,54(2):184-191.
[30] Mikami Y,McCluggage WG.Endocervical glandular lesions exhibiting gastric differentiation:an emerging spectrum of benign, premalignant, and malignant lesions[J].Adv Anat Pathol,2013,20(4):227-237.
[31] Abu-Rustum NR,Yashar CM,Bradley K,et al. Cervical cancer,Version 1. 2021,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology(NCCN Guidelines) [EB/OL]. [2020-10-02].https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/cervical.pdf.
[32] 周晖,刘昀昀,罗铭,等.《2021 NCCN子宫颈癌临床实践指南(第1版)》解读[J].中国实用妇科与产科杂志,2020,36(11):1098-1104.
[33] Nishio S,Mikami Y,Tokunaga H,et al. Analysis of gastric-type mucinous carcinoma of the uterine cervix - an aggressive tumor with a poor prognosis:a multi-institutional study[J].Gynecol Oncol,2019,153(1):13-19.
[34] Shi H,Shao Y,Lu W,et al.An analysis of HER2 amplification in cervical adenocarcinoma:correlation with clinical outcomes and the International Endocervical Adenocarcinoma Criteria and Classification[J].J Pathol Clin Res,2021,7(1):86-95.
[35] Chen L,Lucas E,Zhang X,et al.PD-L1 expression in HPV-independent cervical adenocarcinoma and its prognostic significance[J].Histopathology,2021.in press. doi:10. 1111/his.14552.
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