遗传性痉挛性截瘫

引言 — 遗传性痉挛性截瘫(hereditary spastic paraplegia, HSP)是一组以皮质脊髓束进行性变性为特征的家族性疾病。其临床表现为下肢痉挛和无力。

分类 — HSP又称为家族性痉挛性截瘫，最初被称为Strumpell-Lorrain病，这是由于19世纪后期两位医生Strumpell和Lorrain独立描述了痉挛性截瘫的关键特征，所以赋予该名。显然，HSP不是一种疾病，而是混为一组的引起广泛重叠性临床特征的遗传异质性疾病。

HSP临床上分为“单纯型”和“复杂型(或复合型)”，前者的条件是临床表现只有痉挛性截瘫伴膀胱受累，而后者的条件还包括额外的神经系统或系统性异常。在遗传学之前的时代，人们曾试图根据发病年龄、痉挛程度和进展速率对HSP做出进一步分类[1]。然而，目前HSP的分类越来越依赖遗传学，尤其是鉴于存在相同基因缺陷的同一家系中HSP的表型异质性。

HSP的遗传分类是基于遗传方式、染色体位点和致病突变(如果已知)[2]。HSP的遗传方式包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。其基因位点被命名为SPG(SPastic parapleGia的缩写)，并按顺序编号为SPG1、SPG2和SPG3等(表 1)。SPG编号是基于基因位点的发现顺序，而不是遗传传递机制。目前发现的基因位点数量超过55个，并还在持续增加[3]。值得注意的是，尚未确定SPG40的基因位点。

临床分类(单纯型或复杂型)与遗传分类(SPG型)之间的关联不完全，一些HSP遗传类型与单纯型表型及复杂型表型均相关[4]。

病理生理学 — 尽管HSP的遗传学表现多样，但这些病症的共有途径是皮质脊髓束轴突的长度依赖性变性(胸段脊髓最严重)和薄束的后索轴突的长度依赖性变性(颈段脊髓最严重)[4,5]。因此，中枢神经系统(central nervous system, CNS)中最长的运动和感觉轴突似乎特别易于变性。尽管HSP被主要认为是一种脊髓长束轴突疾病，但许多HSP类型的神经病理学涉及CNS及周围神经系统的其他部分，包括小脑和胼胝体中的短轴突、下运动神经元、周围神经和髓鞘的异常。实验室和遗传学研究表明，HSP具有多种分子学病因，包括细胞内运输(intracellular trafficking)障碍、核苷酸代谢障碍、突触形成和轴突发育障碍、轴突运输障碍、线粒体功能障碍和髓鞘维护和组装障碍[3-6]。

流行病学 — HSP罕见，总体患病率为1-10/100,000[4,5,7]。该病累及多个族群。发病年龄变异较大，从新生儿到老年人都有。

临床表现 — 大多数病例中，HSP表现为下肢无力和痉挛所致的步态异常，伴其他皮质脊髓体征，例如腱反射亢进和足底伸肌反应(即，巴宾斯基征)。痉挛大致是对称的。根据严重程度和进展，步态残疾情况可从轻度至重度不等。另外，还可存在双下肢的轻微脊髓后索损害，表现为远端振动觉减退，但感觉性障碍的主诉通常轻微[8]。膀胱功能障碍在HSP中相对常见，尿急可能是一种早期或起病症状。高弓足和锤状趾可能见于HSP患者。

在单纯型HSP中，症状仅限于累及脊髓的最长束。言语并未受累，延髓肌和手臂也不存在无力。

在复杂型HSP中，除了截瘫外，还并存其他的神经系统障碍或系统性障碍，例如周围神经病、脑部磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)异常、认知功能障碍、共济失调、远端肌肉萎缩、视力丧失或癫痫。复杂型HSP综合征的例子见于一部分遗传型HSP患者，包括如下[4]：

●痉挛性截瘫伴周围神经病：SPG2、3A、5、6、7、10、25、27、30、31、55和56

●痉挛性截瘫伴远端肌萎缩：SPG3A(罕见)、4(罕见)、5、10、11、14、15、17、20、26、30、38、39、41、43和55

●痉挛性截瘫伴精神发育迟滞：SPG1、11、14、16、18、20、22、26、27、32、44、45、47、49、50、51、52、53、54和56

●痉挛性截瘫伴痴呆：SPG4、15、21、35和46

●痉挛性截瘫伴脑部MRI异常：SPG1、2、5、7(可变)、11、15、18、21、32、35、44、46、47、49、50、54和56

●痉挛性截瘫伴共济失调：SPG7、21、22、27、30、32、46和49

●痉挛性截瘫伴锥体外系症状：SPG21、35和56

●痉挛性截瘫伴视力丧失：SPG15、16、45、46、54和55

●痉挛性截瘫伴听力损失：SPG29

●痉挛性截瘫伴骨骼异常或畸形特征：SPG25、49、50、51、52和53

●痉挛性截瘫伴癫痫：SPG6、35、47和51

●痉挛性截瘫伴构音障碍：SPG7、15、22、24、27、35、43、44和54

除发病年龄以外，不同类型HSP的进展速率和严重程度在不同基因型间甚至在同一特定基因型中都有很大的变异。已描述了数种进展类型，包括相对非进展性病程、不可逆转性下降，以及随时间稳定的进行性恶化(达到功能平台期且残疾几乎无进一步加重)。 (参见下文‘预后’)

常染色体显性HSP — 最常见的常染色体显性HSP(表 1)为SPG4和SPG3A[9]。SPG4占常染色体显性HSP的33%-40%[9,10]，而SPG3占6%-10%[8,9]，SPG31占4%-6%[11]。

常染色体显性HSP通常引起单纯型HSP表型，但SPG9、17、29、36和38例外。

下面将介绍一些较常见的常染色体显性HSP的特征。

●SPG3A在大多数病例中的特征为儿童期发病的单纯型痉挛性截瘫[4]。症状通常始发于10岁前，病程可能为非进展性。由于发病年龄早，散发病例被误诊为脑性瘫痪。较少情况下，SPG3A与复杂型HSP特征相关，包括运动感觉轴索型神经病、远端肌萎缩、胼胝体较薄和认知功能障碍[12-15]。SPG3A由ATL1基因突变引起[16]。

●SPG4是最常见的常染色体显性HSP[4,5]。其特征通常为单纯型HSP表型。平均发病年龄为34岁[10]，但由于不完全外显，发病年龄变化很大，从出生到70多岁都有[8]。与许多其他单纯型HSP一样，少数SPG4病例表现为复杂型特征，例如认知功能障碍、共济失调、胼胝体较薄或肌萎缩[17-20]。甚至在同一家系中也存在显著变异性，提示修饰因子发挥了作用[21]。SPG4由SPAST基因突变引起[22]。

●SPG6典型表现为单纯型HSP表型。SPG6由NIPA1基因突变引起[5,23]。发病通常在青春期后期或成年期早期，但范围为8-40岁[5]。少数病例为“复杂型”，伴表现不一的周围神经病或癫痫[4,24,25]。

●SPG8是一种相对常见的常染色体显性单纯型HSP，由KIAA1096基因突变引起[26]；发病年龄为18-60岁[5]。

●SPG10的特征为单纯型早发痉挛性截瘫，由KIF5A基因突变引起[27]。发病年龄为2-51岁[5]。

●SPG17的特征为复杂型HSP表型伴双下肢痉挛性截瘫以及手部肌肉显著无力和萎缩(这种类型又称为Silver综合征)[4]。发病年龄变异较大[5]。SPG17由BSCL2基因突变引起，BSCL2基因编码主要位于内质网膜的seipin蛋白[28]。该基因突变可引起两种其他的等位基因疾病：先天性脂肪营养不良Ⅱ型和常染色体显性远端型遗传性运动神经病ⅤA型[29]。

●SPG31是一种相对常见的常染色体显性HSP，通常表现为单纯型HSP表型，但偶尔并发周围神经病[4,30]。有限的数据提示其发病年龄呈双峰分布：20岁以前或30岁以后[30]。SPG31由受体表达增强蛋白1(receptor expression-enhancing protein 1, REEP1)基因突变引起，这种线粒体穿膜蛋白的功能未知[31]。

常染色体隐性HSP — 常染色体隐性HSP(表 1)极少见于远交(outbred)白种人群。与常染色体显性HSP类型不同的是，常染色体隐性HSP通常具有复杂型表型，但SPG5、24、28和30例外[5]。此外，较为常见的常染色体隐性遗传亚型SPG11和SPG15的表型存在广泛重叠，这两种亚型通常均表现为儿童期发生的早期认知功能障碍，随后在10-29岁出现步态异常和痉挛[32]。

●SPG5主要为单纯型HSP，在常染色体隐性HSP中约占10%，使其成为第二常见的常染色体隐性HSP[5]。偶有病例并发轴索型神经病、远端型或广泛型肌萎缩，以及脑部MRI检测到的白质病变[4,33-35]。SPG5由CYP7B1基因突变引起，该基因编码一种参与脑内胆固醇代谢和神经甾体修饰的水解酶[36]。因此，该病将胆固醇代谢与神经退行性变联系起来。

●SPG7的特征为单纯型或复杂型表型[4]。发病大多在成年期，但可能早在11岁时就开始出现症状[5]。复杂型可不定地伴有构音障碍、吞咽困难、视盘苍白、轴突型神经病，以及脑部MRI异常(包括血管型病变、小脑共济失调、小脑萎缩或大脑萎缩)[4,37-39]。SPG7由paraplegin(SPG7)基因突变引起，占常染色体隐性HSP的1%-4%[5,40]。还有报道称，SPG7为杂合突变时，该病呈常染色体显性遗传[41]。

●SPG11是最常见的常染色体隐性HSP，占20%-50%[4,5]。SPG11由SPG11基因突变引起，该基因编码一种潜在的穿膜蛋白spatacsin[42]。发病通常较早，范围为1-27岁。许多SPG11病例为复杂型，涉及痉挛性截瘫，不定地伴有认知功能障碍、MRI显示胼胝体较薄或白质异常、构音障碍、眼球震颤或手臂无力[4,42-44]。SPG11和下文所述SPG15是Kjellin综合征的两个已知遗传病因，Kjellin综合征的特征为儿童期发病、进展性痉挛性截瘫，不定地伴有色素性视网膜病、智力障碍、构音障碍、痴呆和远端肌肉萎缩。

已表明最常见的常染色体隐性遗传性家族性肌萎缩侧索硬化症(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)ALS5与SPG11基因突变存在关联。发病年龄为10-19岁。ALS5患者的临床特征不同于HSP/SPG11患者，原因是前者存在延髓症状、上运动神经元受累和ALS病理学表现。此外，家族性ALS5患者不发生可见于SPG11相关HSP中的胼胝体变薄、眼部异常、认知缺陷或精神问题。 (参见“家族性肌萎缩侧索硬化症”，关于‘ALS5(SPG11基因)’一节)

●SPG15在常染色体隐性HSP中占2%-4%[4,5]。其复杂型表型与Kjellin综合征相关，该综合征特征为早期发病的痉挛性截瘫，不定地伴有精神发育迟滞和/或痴呆、构音障碍、远端肌肉萎缩和视网膜变性。脑部MRI通常显示胼胝体较薄和白质高信号[45]。SPG15由ZFYVE26基因突变引起[46]。

●SPG20又称为Troyer综合征，最初的描述见于俄亥俄州的阿米什家族[47,48]。该综合征的特征为，儿童期早期发病的痉挛性截瘫伴有远端肌萎缩、构音障碍和学习走路困难。SPG20由spartin(SPG20)基因突变引起[49]。

●SPG21又称为Mast综合征，是一种复杂型HSP，伴有痴呆、小脑及锥体外系体征，该型在旧秩序阿米什人(Old Order Amish)中发生率相对较高[50]。发病年龄为20-40岁[5]。MRI可见胼胝体较薄和白质异常。SPG21由编码maspardin蛋白的ACP33基因突变引起[51]。

●SPG44的描述见于一个意大利大家族的3例患者，表现为较晚发病、缓慢进展性、复杂型痉挛性截瘫，伴有正常或接近正常的精神运动发育、行走能力至成年以后都得以保持，以及无眼球震颤[52]。MRI及MR波谱成像结果与髓鞘形成不足性白质脑病相一致。这3例患者都存在GJA12/GJC2基因突变，该基因编码缝隙连接蛋白connexin 47(Cx47)。已知该基因发生突变还能造成一种佩梅样病，即一种遗传异质性、早期发病的CNS髓鞘形成障碍性疾病，特征为眼球震颤、精神运动性迟缓、进展性痉挛和小脑征。 (参见“Pelizaeus-Merzbacher disease”, section on ‘Pelizaeus-Merzbacher-like disease’)

X连锁HSP — X连锁HSP(表 1)与4个基因有关(SPG1、2、16和32)。这4个基因通常都引起复杂型HSP。

●SPG1是最常见的X连锁HSP，特征为婴儿期发病的痉挛性截瘫，并发精神发育迟滞，以及表现不定的失语、脑积水和拇指内收[4,5,53]。这一症候群又称为MASA综合征[精神发育迟滞(Mental retardation)、失语(Aphasia)、曳行步态(Shuffling gait)和拇指内收(Adducted thumbs)]。SPG1由L1细胞黏附分子(L1 cell adhesion molecule, L1CAM)基因突变引起[54]。X连锁性脑积水是一种等位基因相关的综合征。 (参见“脑积水”，关于‘X-连锁性脑积水’一节)

●SPG2由PLP1基因突变引起。PLP1基因编码蛋白脂蛋白(亲脂素) (lipophilin)，该蛋白是CNS中髓鞘的主要成分[55]。其表型为痉挛性截瘫并发表现不定的周围神经病和MRI所示白质病变[4]。发病年龄为婴儿期到青少年期早期。大多数病例在生后头1年运动发育正常，随后出现双下肢进行性无力及痉挛[56]。一些患者之后发生眼球震颤、构音障碍、感觉障碍、视神经萎缩或精神发育迟滞。SPG2是佩梅病的一种等位基因病。 (参见“Pelizaeus-Merzbacher disease”)

诊断 — HSP的诊断依据是存在特征性临床表现(步态异常伴下肢痉挛及无力，常伴有尿急)、相似病症的家族史(但并非普遍存在)、排除其他疾病，以及越来越依赖分子学基因检测[2]。若患者存在痉挛性截瘫家族史以及椎体功能障碍的典型症状和体征且表现为慢性病程，则最容易做出诊断。

诊断性评估 — 评估疑似HSP患者应包括以下内容：

●神经系统检查，典型表现为双下肢无力和痉挛(可能以一侧下肢为主，或者可能双下肢严重程度相当)、反射亢进、足底伸肌反应(巴宾斯基征)，以及双下肢远端振动觉不同程度的受损

●三代家族史，以筛查有无疑诊HSP亲属，并确定遗传方式(例如，常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传或X连锁遗传)

●进行如下检查以排除其他疾病(参见下文‘鉴别诊断’)：

·伴和不伴增强的脑部和脊柱MRI，以发现结构性、脱髓鞘性和退行性CNS病变，包括存在显著痉挛的脊髓小脑性共济失调时的小脑变性。在HSP中，脊髓横断面积可能减小，特别是在颈段和胸段。此外，一些复杂型HSP存在相关的脑部异常，例如胼胝体较薄(特别是SPG11、SPG15、SPG32和SPG21)或脑积水(SPG1)。

·脊髓MR血管造影，以寻找硬脊膜动静脉瘘。

·脑脊液检查，以排除慢性感染(例如，神经梅毒和神经疏螺旋体病)和脱髓鞘性疾病(例如，原发进展型多发性硬化或非典型表现的视神经脊髓炎)。

·电诊断检查，包括神经传导检查和肌电图，有助于排除运动神经元病，在伴有前角细胞受累或周围神经病的复杂型HSP中，此类检查结果可能异常。

·抗水通道蛋白-4抗体，以排除视神经脊髓炎非典型表现。

·C22-26长链脂肪酸水平，以排除肾上腺脑白质营养不良症。

·人嗜T细胞病毒Ⅰ型(human T-lymphotropic virus 1, HTLV-1)抗体。

·人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus, HIV)检测。

·血清维生素B12和铜水平(以排除维生素B12或铜缺乏症)。

·眼科检查，以寻找特定复杂型HSP患者的色素性视网膜病。

●分子基因检测可用于许多HSP，因此可能有助于证实诊断或有助于发现潜在的类似疾病，包括脊髓小脑性共济失调或Friedreich共济失调。即使没有家族史，基因检测也能提供信息。例如，一项研究在排除神经系统病因后，对146例进展性痉挛性截瘫且无已知家族史的患者筛查有无SPG4基因突变，SPG4突变总体发生率为12%[57]。

值得注意的是，基因检测发现HSP致病基因无突变并不能排除诊断，因为基因检测并不包括引起HSP的所有基因[2]。

鉴别诊断 — HSP的鉴别诊断较广泛，包括以下疾病类别[2]：

●运动神经元病，特别是缓慢进展性ALS或原发性侧索硬化症。当ALS累及双下肢且没有显著的肌萎缩和肌束颤动时，ALS可类似于HSP。然而，ALS的进展通常比HSP更迅速。由于缺乏下运动神经元表现，原发性侧索硬化症比ALS更可能类似于HSP。然而，与HSP不同的是，原发性侧索硬化症通常还累及延髓肌和手臂。而且，在ALS和原发性侧索硬化症中振动觉均不受累，而在HSP中常见振动觉受累。 (参见“肌萎缩侧索硬化的临床特征和其他类型的运动神经元病”)

●脊髓结构性损害，例如脊髓栓系综合征和脊髓压迫症。 (参见“闭合性椎管闭合不全：临床表现、诊断和治疗”，关于‘脊髓栓系综合征’一节)

●脑白质营养不良和脱髓鞘性疾病，例如：

·进展型多发性硬化(参见“儿童多发性硬化的发病机制、临床特征和诊断”，关于‘病程’一节和“多发性硬化的临床病程和分型”，关于‘疾病模式’一节)

·视神经脊髓炎(参见“视神经脊髓炎谱系疾病”)

·肾上腺脊髓神经病(参见“肾上腺脑白质营养不良症”，关于‘肾上腺脊髓神经病’一节)

·Krabbe disease [58] (参见“Krabbe病”)

·佩梅病(参见“Pelizaeus-Merzbacher disease”)

·异染性脑白质营养不良(参见“Metachromatic leukodystrophy”)

●维生素B12缺乏症(参见“维生素B12及叶酸缺乏的病因及临床表现”，关于‘神经系统异常’一节)和铜缺乏症(参见“Copper deficiency myeloneuropathy”)所致神经功能缺损。

●自身免疫性和炎症性疾病，例如：

·系统性红斑狼疮(参见“系统性红斑狼疮的神经系统表现”，关于‘横贯性脊髓炎’一节)

·干燥综合征(参见“干燥综合征的临床表现：腺体外疾病”，关于‘中枢神经系统’一节)

·抗磷脂综合征(参见“抗磷脂综合征的临床表现”，关于‘其他神经系统相关性’一节)

●血管畸形，最显著的是硬脊膜动静脉瘘，通常在40-49岁以后起病，表现为进展性或(较少情况下)波动性症状，包括无力、感觉障碍、步态异常、括约肌功能障碍和疼痛，有时因运动而加重。 (参见“影响脊髓的疾病”，关于‘血管畸形’一节)

●多巴反应性肌张力障碍，通常始于儿童期早期，使用相对小剂量的左旋多巴是可以治疗的。 (参见“肌张力障碍的分类和评估”)

●代谢性疾病，例如

·亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症和钴胺素C缺乏症(参见“维生素B12和叶酸缺乏的诊断和治疗”)

·精氨酸酶缺乏症和尿素循环缺陷(参见“尿素循环障碍：临床特征和诊断”)

·生物素酶缺乏症

·苯丙酮尿症(参见“苯丙酮尿症的概述”)

·甘氨酸脑病(非酮症性高甘氨酸血症)

·脑叶酸缺乏症

·脑腱黄瘤病(参见“脑腱黄瘤病”)

·Sjögren-Larsson综合征(参见“Sjögren-Larsson综合征”)

·成人葡萄糖多聚体病(参见“Glycogen branching enzyme deficiency (glycogen storage disease IV, Andersen disease)”, section on ‘Clinical features’)

·核苷磷酸化酶缺乏症(参见“Purine nucleoside phosphorylase deficiency”)

·次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase, HPRT)缺乏症(参见“儿童多动性运动障碍”，关于‘Lesch-Nyhan综合征’一节)

●感染性疾病，特别是：

·HTLV-1所致热带痉挛性截瘫(参见“影响脊髓的疾病”，关于‘人类噬T淋巴细胞病毒Ⅰ型脊髓病’一节)

·HIV(参见“影响脊髓的疾病”，关于‘艾滋病脊髓病’一节)

·神经梅毒(参见“神经梅毒”)

·神经疏螺旋体病(参见“神经系统莱姆病”，关于‘中枢神经系统’一节)

●伴显著痉挛的遗传性共济失调[59]；如果共济失调仅限于痉挛的双下肢，则这些可表现为HSP样发病。例如：

·某些脊髓小脑性共济失调(参见“脊髓小脑性共济失调”)

·Friedreich共济失调(参见“Friedreich共济失调”)

·常染色体隐性遗传性Charlevoix-Saguenay型痉挛性共济失调(参见“Overview of cerebellar ataxia in adults”, section on ‘Autosomal recessive ataxias’)

●早发性痴呆，包括：

·ALS伴额颞叶痴呆(参见“肌萎缩侧索硬化的临床特征和其他类型的运动神经元病”，关于‘认知症状’一节和“家族性肌萎缩侧索硬化症”，关于‘C9ORF72基因’一节)

·家族性阿尔茨海默病(参见“阿尔茨海默病的遗传学”，关于‘早发型阿尔茨海默病’一节)

诊断性检查应该针对这一大范围的鉴别诊断。 (参见上文‘诊断性评估’)

治疗 — 与大多数神经变性疾病一样，目前还没有改变病情的HSP治疗。然而，可以采取很多方法缓解症状。对症治疗旨在改善活动度，增加活动范围以及减轻痉挛相关的不适。支持治疗可以再细分为痉挛的药物治疗、物理疗法和康复。

●痉挛的药物治疗–有数种药物治疗方法可以改善痉挛，包括口服巴氯芬，口服替扎尼定(以最小剂量开始，根据耐受情况缓慢逐步调整剂量)以及向痉挛肌肉注射肉毒毒素。苯二氮卓类药物也有助于减轻痉挛，但由于副作用，其应用目前受限。为了提高其耐受性，抗痉挛药物以小剂量开始使用，并缓慢逐步调高剂量。这些药物最常见的副作用是镇静。鞘内注射巴氯芬可用于更严重的病例。痉挛性膀胱及其相关的尿急症状，可以采用抗胆碱能药进行治疗，例如奥昔布宁。

●物理医学和康复–应鼓励患者在物理治疗师、作业治疗师和康复医生的指导下进行锻炼，并参与着重于拉伸、减轻痉挛以及改善平衡和力量的治疗。一些患者会获益于辅助装置，例如踝足矫形器、助行器或轮椅。

与任何遗传病一样，遗传咨询有助于患者了解疾病传递和基因突变传递给子女的风险，特别是计划组建家庭的患者(参见“遗传咨询和基因检测”)。然而，传递方式不明显或外显率不定的情况下，遗传咨询会比较困难。特别是，造成常染色体显性遗传性HSP的新生突变的发生频率尚不明确，许多类型HSP的完整表型谱和遗传外显率仍然未知[4]。对SPG7进行咨询时，应该考虑到以下观察结果，即SPG7与常染色体显性遗传方式和常染色体隐性遗传方式均相关(参见上文‘常染色体隐性HSP’)。产前基因检测只适用于已在受累家庭成员中识别出致病突变的某些HSP类型[2]。

预后 — 单纯型HSP通常不影响寿命，但生存质量会受到显著有害影响。

不同类型HSP的进展速率和严重程度在不同基因型间甚至在同一特定基因型中都有很大的变异。已描述了数种进展类型：

●相对非进展性病程

●随时间而稳定的进展性恶化

●不可逆转性下降

若在儿童期早期发病，HSP的症状往往在多年内相对无进展，并且可类似于痉挛性双瘫型脑性瘫痪[4]。部分患儿会经历5-10年的步态退步，随后进入“功能平台期”伴相对较小的进一步退步，或不出现退步。若在儿童期晚期或成年期发病，最典型形式为多年期间缓慢但不可逆性进展，不过一些个体会出现较快或较慢进展的可变期。

总结与推荐

●遗传性痉挛性截瘫(HSP)是一组主要以皮质脊髓束进行性变性为特征的家族性疾病。其临床表现为下肢痉挛和无力。HSP临床上分为“单纯型”和“复杂型(或复合型)”，前者的条件是临床表现只有痉挛性截瘫伴膀胱受累，而后者的条件是还存在额外的神经系统异常或系统性异常。HSP的遗传分类是基于遗传方式、染色体位点和致病突变。其基因位点被命名为SPG，并按顺序编号为SPG1、SPG2、SPG3等等(表 1)。 (参见上文‘分类’)

●尽管遗传性痉挛性截瘫(HSP)在遗传上多样化，但这些病症的共有途径是皮质脊髓束轴突的长度依赖性变性。实验室和遗传学研究表明，HSP具有多种分子学病因。 (参见上文‘病理生理学’)

●大多数病例中，遗传性痉挛性截瘫(HSP)表现为步态异常，其原因是下肢无力和痉挛。膀胱功能障碍相对常见。在单纯型HSP中，症状仅限于累及脊髓的最长束。言语并未受累，延髓肌或手臂也不存在无力。在复杂型HSP中，除了截瘫外，还并存额外的神经系统障碍或系统性障碍，例如周围神经病、脑部磁共振成像(MRI)异常、认知功能障碍、共济失调、远端肌肉萎缩、视力丧失或癫痫。 (参见上文‘临床表现’)

●常染色体显性遗传性痉挛性截瘫(HSP)通常引起单纯型HSP表型。SPG4和SPG3A是最常见的常染色体显性HSP。相反，常染色体隐性HSP常与复杂型表型相关。SPG5和SPG11是最常见的常染色体隐性类型。X连锁HSP通常引起复杂型HSP。 (参见上文‘常染色体显性HSP’和‘常染色体隐性HSP’和‘X连锁HSP’)

●遗传性痉挛性截瘫(HSP)的诊断依据是存在特征性临床表现(伴下肢痉挛及无力的步态异常，常伴有尿急)、相似病症的家族史(但并非普遍存在)、排除其他疾病，以及越来越依据分子学基因检测。

●遗传性痉挛性截瘫(HSP)的鉴别诊断较广泛，包括以下疾病类别(参见上文‘鉴别诊断’)：

·运动神经元病

·脊髓结构受损，例如脊髓栓系综合征

·脊髓血管畸形，特别是硬脊膜动静脉瘘

·脑白质营养不良，例如成人发病的肾上腺脑白质营养不良症和成人发病的异染性脑白质营养不良

·脱髓鞘性疾病，包括进展型多发性硬化

·多巴反应性肌张力障碍

·代谢性疾病，例如亚甲基四氢叶酸还原酶缺乏症和钴胺素C缺乏症

·感染性疾病，特别是热带痉挛性截瘫和人类免疫缺陷病毒(HIV)  

·伴有显著痉挛的遗传性共济失调

●目前没有针对遗传性痉挛性截瘫(HSP)的改变病情治疗。对症治疗旨在改善活动度、增加活动范围以及减轻痉挛相关的不适。 (参见上文‘治疗’)

●不同类型遗传性痉挛性截瘫(HSP)的进展速率和严重程度有很大变异。 (参见上文‘预后’)