从药物代谢谈起

我们已经了解到抑郁症在人群中分布广泛，但是真正接受治疗的个体不到10%。抗抑郁药物一般起效的时间比较长，可能要到服药以后2-4周，而在临床上个体对相同剂量或相同浓度的药物的反应往往差别很大。这样通过试错的方法找到合适的药物或者药物剂量可行性就相对较差。为此，让我们从药物代谢开始，了解药物在进入体内以后经历的生物转化历程，了解个体差异产生的原因。

Figure 1. 基于PGxOne Plus的精准药物指导

药物代谢是指在酶的作用下将药物(通常是非极性分子)转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外。药物代谢多使有效药物转变为低效或无效的代谢物，或由无效结构转变成有效结构。在这生物转化的过程中，也有可能将药物转变成毒副作用较高的产物。因此，研究药物在体内代谢过程中发生的化学变化，更能阐明药理作用的特点、作用时程、结构转变以及产生毒性的原因。

 

药物代谢通常分为两相：即第Ⅰ相生物转化(PhaseⅠ)和第Ⅱ相生物转化(PhaseⅡ)。第Ⅰ相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。第Ⅱ相又称为结合反应(Conjugation)，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的结合物。但是也有药物经第Ⅰ相反应后，无需进行第Ⅱ相的结合反应，即可排出体外。 

Figure 2. 药物代谢的生物转化过程：Phase I & Phase II。

CYP家族

在药物代谢酶的遗传性多态中，具有代表性的是细胞色素P450，细胞色素P450 (CYP450) 是一组结构和功能相关的超家族基因编码的同工酶，能够氧化代谢包括药物在内的许多外源性物质。CYP450主要分布于肝脏，在小肠、肺、肾、脑中也依次有少量分布。90%以上的药物代谢都要通过肝微粒体酶的细胞色素P450，如果由于遗传因素或环境因素造成不同个体CYP450基因变异而造成CYP450酶活性差异，则不同个体内由它催化的许多代谢和效应就存在着明显的差异。因此CYP450基因多态性是造成不同个体药物代谢差异的基础。迄今已经发现和命名CYP基因家族270个，人类中存在18个基因家族，57个CYP基因。

Figure 3. CYP450晶体结构

1993年Nelson等制定了根据P450基因超家族内的进化关系的统一命名法：凡P450基因表达P450酶系氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family），以CYP(cytochrome P450之缩写)后标一阿拉拍数字表示，如CYP2。氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族的表达后面加一大写字母，如CYP2D。每一亚族中的单个P450酶，则是在表达式后再加上一个阿拉拍数字，如CYP2D6。对于每一个酶来说，最常见的等位基因表示为*1，其他突变体（例如等位基因有一个或多个单核苷酸多态性SNPs）按顺序编号（例如*2，*3）。

Figure 4. CYP基因家族命名规则

尽管CYP基因和酶很多，但是主要发挥药物代谢作用的酶只有CYP1、CYP2和CYP3家族的酶。其他CYP家族都是在中间代谢中起到关键作用，例如CYP4家族在脂肪酸，前列腺素和类固醇氧化过程中起作用。各种CYP酶及其在药物代谢中发挥的作用如下图。

Figure 5. CYP酶在肝脏药物代谢中的分布

参考资料：

《药物基因组学——在患者医疗中的作用》；

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